2. Almen Farmakologi

Farmakologi
Farmakokinetik
  Systemisk virkning
  Lokal virkning
Absorption
  Faktorer som påvirker absorption
  Fysisk/kemiske egenskaber
  Farmaceutisk formulering og administrationsmåde 
  Absorptionssteder
  Absorption af orale lægemidler
  Absorption af rektale lægemidler
  Absorption af parenterale lægemidler
  Andre absorptionssteder
Biotilgængelighed
  Synonympræparater
Fordeling
  Faktorer som påvirker fordelingen
  Egenskaber ved forskellige membraner
   Blod-hjernebarrieren 
   Placentamembran
   Binding i væv og organer 
Elimination
  Metabolisme
  Ekskretion
  Halveringstid 
Resume
Dosering af lægemidler
  Dosis, tid og virkning
  Relation mellem dosis og plasmakoncentration
  Relation mellem dosis og virkning 
  Relation mellem dosis, tid og virkning 
Farmakodynamik
  Virkningsmekanismer ved receptorer 
  Andre virkningsmekanismer 
  Placebovirkning
Bivirkninger 
  Type af bivirkninger 
  Terapeutisk effekt i forstærket grad
  Sideløbende virkning
  Lokalirriterende virkning
  Allergisk reaktion 
  Organtoksisk virkning 
  Kræftfremkaldende virkning 
  Fosterbeskadigende virkning
  Tilvænning og afhængighed 
  Fotosensibilitet 
  Ændret virkning 
  Lægemidler mod bivirkninger 
  Indberetning af bivirkninger
Forgiftninger
Interaktioner
  Interaktioner på virkningsstedet 
  Farmakokinetiske interaktioner 
  Interaktioner med alkohol
Medicin og føde
  Lægemidler der bør indtages med føde, eksempler
  Lægemidler der ikke bør indtages med føde, eksempler
  Væskeindtagelse
Lægemidler og trafik 

Farmakologi

Farmakologi handler om lægemidlers egenskaber i organismen og deres anvendelse, og er opdelt i to hovedområder, der supplerer hinanden: farmakokinetik og farmakodynamik.

Farmakokinetik 
Farmakokinetik er læren om lægemidlers skæbne i organismen ‑ eller hvordan organismen påvirker lægemidlet. Farmakokinetik beskriver således de processer, et lægemiddel gennemgår i organismen under dets vej fra optagelse til udskillelse.

Farmakodynamik
Farmakodynamik er læren om lægemidlers virkning i/ på organismen ‑ eller hvordan lægemidlet påvirker organismen. Farmakodynamik er derfor en beskrivelse af de reaktioner, der opstår i organer, væv eller celler efter indgift af et lægemiddel. 
En anden opdeling, der går på tværs af ovennævnte, er opdelingen i almen og speciel farmakologi.

Almen farmakologi
Almen farmakologi beskriver de forhold, der i princippet er fælles for alle lægemidler, fx absorption, fordeling, elimination og virkningsmekanismer.

Speciel farmakologi 
Speciel farmakologi giver en systematisk oversigt over de enkelte lægemidlers eller lægemiddelgruppers egenskaber, fx indikationer, doseringsforhold og bivirkninger.

Farmakokinetik - lægemidlers skæbne i organismen

Ved lægemidlers skæbne i organismen (farmakokinetik) forstås det, der sker med lægemidler i organismen efter indtagelsen. Herunder hvordan de absorberes, fordeles, omdannes og udskilles af organismen. 
For at et lægemiddel kan udøve en farmakologisk virkning, er det nødvendigt, at lægemiddelstoffet bringes i kontakt med de celler, væv og organer, hvor virkningen ønskes.

Systemisk virkning

Et lægemiddel, der skal udøve en systemisk virkning (almen virkning), skal først optages i blodet, før det kan nå ud til de steder, der ønskes påvirket.

Under sin vandring når lægemidlet ikke udelukkende hen til virkningsstedet, men vil fordeles i hele organismen. Det betyder, at et lægemiddel, der absorberes, kan påvirke mange andre af organismens celler og funktioner end de, der var tilsigtede ved behandlingen. Det kan give uheldige bivirkninger, og enhver behandling med et lægemiddel bliver derfor ofte en balance mellem ønskede og uønskede virkninger. Forudsætningen for at opnå en virkning i et organ er, at koncentrationen af lægemiddelstof er tilstrækkelig høj til at give en effekt. Her afhænger koncentrationen ikke alene af dosis af det indgivne lægemiddel, men i lige så høj grad af dets skæbne i organismen.

Lokal virkning

Med visse lægemidler ønskes en lokal virkning, hvor effekten kun opnås i en mindre del af organismen. Det kan være en fordel, da organismen som helhed ikke udsættes for lægemiddelvirkninger inklusiv bivirkninger. 
Som eksempel kan nævnes salvebehandling af hudlidelser, rygmarvsbedøvelse (epidural eller spinal) ved fx sectio eller operationer i knæene. Selv om der udelukkende ønskes en lokal virkning, kan en systemisk virkning dog ikke altid undgås. Derfor taler man også om en tilstræbt lokal virkning. 
Ved astma kan der almindeligvis opnås en bedre effekt ved lokal inhalation, da man angriber bronkiernes slimhinde direkte. De systemiske bivirkninger er minimale sammenlignet med en tilsvarende systemisk behandling. En ulempe ved lokal brug af lægemidler er, at det for nogle kan være svære at anvende korrekt end fx at tage en oral dosis. 
Ofte kombinerer man systemisk og lokal behandling. Det gælder fx høfeber, hvor lokal behandling af øjne eller næse suppleres med orale antihistaminer, eller hvis clotrimazol  vaginalcreme mod vaginalsvamp ikke har tilstrækkelig effekt, kan der suppleres med orale svampemidler.

Absorption

Ved absorption forstås optagelse af et lægemiddel i det cirkulerende blod. Lægemidler kan absorberes fra flere steder i organismen. For lægemidler, der indgives gennem munden (oralt = peroralt) kan det absorberes fra mundhulen, mavesækken, tolvfingertarmen, tyndtarmen og tyktarmen (fig. 1).

Fig.1: Steder, hvor orale lægemidler kan absorberes

Membranpassage 
For at et lægemiddel kan komme fra absorptionsstedet til blodbanen, må stoffet passere en række cellemembraner, fx i tarmslimhinde, bindevæv og blodkapillærer. 
Det samme gælder, når lægemidlet skal fordeles i organismen. Her skal det passere kapillærmembranen, dvs den membran der adskiller blodet og vævsvæsken, for at komme hen til virkningsstedet. Endvidere skal lægemiddelstoffet i forbindelse med eliminationen passere membraner i nyrerne.

Cellemembranens opbygning 
Cellemembranen er opbygget af et indre og et ydre proteinlag, der omgiver et dobbelt lipidlag (fig. 2).

Fig.2: Membranpassage

Transport gennem membraner 
Transporten gennem membraner er forskellig, afhængig af lægemidlets egenskaber. Der findes tre transportformer (fig. 2):

  • diffusion
  •  filtration
  • specialiseret transport

Diffusion
Diffusion er transport af et stof fra et sted med højere koncentration til et sted med lavere koncentration. Transporten er passiv og kræver derfor ingen energi.
Diffusion er den transportform, der har størst betydning, ikke blot for absorptionen, men også for den øvrige transport af lægemidler i organismen.
Transport over en cellemembran kræver, at lægemidlet både er vandopløseligt og fedtopløseligt. For at komme igennem proteinlaget skal lægemidlet være vandopløseligt, mens selve transporten gennem den lipidholdige cellemembran kræver, at lægemidlet er lipidopløseligt. Generelt gælder, at jo mere lipidopløseligt et stof er, jo hurtigere foregår transporten.

Filtration
Filtration er en passiv transport, der sker gennem vandfyldte porer i cellemembranen, oftest væskefyldte proteinkanaler.
Transporten af et stof ved filtration sker fra et sted med højere koncentration til et sted med lavere koncentration, men trykforskelle over membranen spiller også en rolle. Filtration har størst betydning for uorganiske ioner og små organiske molekyler, idet de fleste lægemidler består af store molekyler, der kun vanskeligt passerer porerne. Porestørrelsen kan dog variere fra væv til væv. I nyrernes glomeruli og tubuli er porerne fx så store, at lægemidler kan udskilles ved filtration. For lægemidler udskillelse i modermælk er filtration en almindelig transportform.

Specialiseret transport 
Specialiseret transport sker ved, at stoffet bindes til et transportprotein på den ene side af membranen og frigøres på den anden side (se fig. 3). Transporten er specifik, idet de forskellige transportproteiner er specialiserede, så de kun binder sig til et bestemt stof eller stofgruppe. Transporten kan være passiv (foregå fra højere koncentration til lavere koncentration) eller aktiv (gå fra en lavere koncentration til en højere koncentration). Transportproteiner, der aktivt kan transportere stoffer, kaldes også for pumper. Den aktive transport kræver energi, som leveres fra forskellige kemiske processer i celler.

Fig. 3 Specialiseret transport. a.)Transportprotein, lokaliseret til cellemembranen. b.) Det stof, der transporteres, bindes til transportproteinet på den ene side af membranen. c.) Stoffet, der transporteres, frigøres på den anden side af membranen.

Specialiseret transport benyttes fortrinsvis af lægemidler, der i opbygning ligner fysiologiske stoffer, f x methyldopa, steroider, vitaminer og jern.

Faktorer som påvirker absorptionen

Faktorer, som påvirker absorptionen knytter sig dels til absorptionshastigheden, dels til absorptionsfraktionen.

Absorptionshastighed
Absorptionshastigheden er et udtryk for den mængde stof, der absorberes pr. tidsenhed.

Absorptionsfraktion
Absorptionsfraktionen er den del af den indgivne dosis, der absorberes. Fx er den 85-90% for oral indgift af paracetamol, mens den for rektal indgift er ca 60%. Faktorer, der påvirker absorptionen, er især:

  • lægemidlets fysisk/kemiske egenskaber
  • lægemidlets farmaceutiske formulering og administrationsmåde
  • den person, der indtager lægemidlet.

Fysisk/kemiske egenskaber

Opløselighed
For at et lægemiddel kan absorberes kræves, at det både er vand‑ og lipidopløseligt. Lægemidlet skal sædvanligvis foreligge i opløst form for at kunne absorberes. For orale lægemidler betyder det, at det aktive stof skal kunne opløses i det vandige spyt, mave‑ eller tarmsaft. Vandopløseligheden er altså en forudsætning for, at lægemidlet kan opløses i biologiske væsker og derigennem nå hen til lipidlaget i cellemembranerne. Lipidopløseligheden er en forudsætning for, at stoffet kan passere igennem membranerne og nå ind i blodbanen.

Koncentration af frit lægemiddel
Jo højere dosis jo større er koncentrationen af frit opløst lægemiddel, og desto større er absorptionshastigheden. Det skyldes, at diffusionen gennem membranen forløber hurtigere, jo større koncentrationen er af lægemidlet. Tungtopløselige stoffer absorberes derfor betydeligt langsommere end letopløselige. For tungtopløselige stoffer er tillige partikelstørrelse og formen på partiklerne afgørende for opløsningshastigheden og dermed for absorptionshastigheden. 

Farmaceutisk formulering og administrationsmåde 

Administrationsmåde 
Absorptionen af et lægemiddelstof kan variere betydeligt med den måde lægemidlet administreres på. Både absorptionshastigheden og absorptionsfraktionen er i reglen større ved parenteral end ved oral indgift. Således vil hele den indgivne dosis sædvanligvis absorberes, når den indgives parenteralt, mens den ofte vil være ufuldstændig fra mavetarmkanalen. Det skyldes bl.a. fordøjelsessekreternes påvirkning af lægemidlet, og at enzymer i tarmslimhinden nedbryder lægemidlet. Se senere under første-passage metabolisme side.

Personen
Flere af de faktorer, der har betydning for absorptionen, er knyttet til den person, der indtager lægemidlet.

Forstyrrelser i mave‑tarmkanalen 
Forstyrrelser i mave-tarmkanalens funktioner, fx opkastning og diaré, kan influere på absorptionen af orale lægemidler. Erfaringer viser dog, at en diaré skal være ret udtalt, før den får alvorlig betydning for absorptionen.

Kvalme og indtagelse af visse lægemidler (fx antikolinerge midler) nedsætter mavesækkens tømningshastighed. Det medfører, at absorptionshastigheden bliver dårligere, men ikke nødvendigvis, at absorptionsfraktionen nedsættes. 
Nogle lægemidler kan øge tømningshastigheden af mavesækken, fx metoclopramid, som anvendes til kvalme og for at muliggøre en oral absorption af andre lægemidler hos personer med kvalme, fx migræne.

Flere lægemidler samtidig
Når flere lægemidler indtages samtidig eller i nær tilslutning til hinanden, kan de påvirke hinandens absorption. Som eksempel kan nævnes, at absorptionen af jern nedsættes væsentligt, når patienten samtidig indtager fx syreneutraliserende midler. Det skyldes, at jernsalte bindes til de basiske indholdsstoffer i syreneutraliserende midler.

Lægemidler og føde 
Samtidig indtagelse af føde vil ofte forsinke absorptionen, da en del af lægemiddelstoffet kan bindes til fødebestanddele, fx kan fibre vedhæfte (adsorbere) lægemidler. Der findes dog også eksempler på det modsatte, hvor indtagelse af føde gør absorptionshastigheden bedre (se afsnittet om Lægemidler og føde).

Overfladeareal 
Absorptionsoverfladens areal har stor indflydelse på absorptionshastigheden. Jo større overflade, jo bedre kontakt har lægemiddelstoffet med cellemembranen, og jo hurtigere forløber absorptionen.

Blodgennemstrømning
Blodgennemstrømningen har også betydning for absorptionshastigheden. Jo større blodgennemstrømningen er igennem det væv, hvorfra lægemidlet skal absorberes, jo hurtigere foregår absorptionen. Det er især relevant for parenterale lægemidler og vil blive berørt senere.

Absorptionssteder 

I det følgende gennemgås nogle af de mest almindelige absorptionssteder, når en systemisk virkning ønskes. Det gælder for:

  • orale lægemidler
  • raktale lægemidler
  • parenterale lægemidler andre lægemidler 

Absorption af orale lægemidler

Mundhulen
Orale lægemidler kan absorberes allerede fra mundhulens slimhinde, ment udnyttes kun ved formulering af få stoffer. Det skyldes dels, at overfladearealet i munden er lille, dels at de fleste lægemidler kun opholder sig kort tid i mundhulen, inden de føres videre til mave‑tarmkanalen (fig. 4).

Mundhulens slimhinde er rig på blodkar og har derved en rigelig blodgennemstrømning. Det medfører, at de lægemidler, der er i stand til det, vil absorberes hurtigt herfra. Med blodet føres lægemidlet gennem øvre hulvene direkte til hjertet og videre ud i blodkredsløbet. Lægemidler, der absorberes fra mundhulen, undgår således at passere leveren, hvor de evt. vil nedbrydes, inden de transporteres ud til virkningsstederne.

Glycerylnitrat (nitroglycerin) er et eksempel på et stof, der absorberes fra mundhulens slimhinde. Årsagen er bl.a., at stoffet er udpræget lipidopløseligt. Endvidere er stoffet så potent, at der kun skal absorberes relativt få molekyler, for at der opnås en terapeutisk effekt.

I spiserøret finder der ingen absorption sted.

Ved brug af forskellige administrationsveje og lægemiddelformuleringer udnyttes forskellige steder i organismen, hvorfra lægemidler kan absorberes. FormuleringDen farmaceutiske formulering af et lægemiddel har stor indflydelse på absorptionen, idet absorptionsforholdene ikke er ens i de forskellige lægemiddelformer. Som eksempel kan nævnes, at lægemidler på opløst form (miksturer, opløsninger, brusetabletter) oftest vil absorberes hurtigt og optimalt. Lægemidler i fast form (tabletter, kapsler, granulater) skal derimod frigøres fra hjælpestofferne og opløses, før absorptionen kan finde sted.

Fig.4: Overflade og opholdstid for lægemidler i fordøjelseskanalen

Mavesækken
Mavesækkens overfladeareal er relativt lille (fig. 4), og absorptionen herfra er normalt af mindre betydning. Passagetiden for lægemidler kan variere fra nogle minutter til mange timer. Fx vil et lægemiddelstof nå tarmen hurtigere, når det administreres som brusetablet end som enterotablet. Det skyldes, at væske til stadighed passerer fra mavesækken ud i tolvfingertarmen, medens faste stoffer tilbageholdes ved den nederste lukkemuskel (pylorus) og tømmes periodisk ud i tarmen sammen med bearbejdet føde.

Alkohol og acetylsalicylsyre er eksempler på nogle af de få stoffer, der absorberes fra mavesækken.

Tolvfingertarm og tyndtarm
Langt de fleste lægemidler, der indgives oralt, absorberes fra tolvfingertarm og tyndtarm. Både tolvfingertarmens og tyndtarmens slimhinde er stærkt foldet og forsynet med villi (tarmtrævler). Absorptionsoverfladen er derfor meget stor (fig. 4). Hver enkelt villus er bevægelig og indeholder blodkapillærer. Peristaltiske bevægelser bringer lægemidlet i god kontakt med tarmslimhinden og fremmer derved absorptionen. 
Når lægemidlet er absorberet, føres det via portåren, der samler al blod fra mave‑tarmkanalen, til leveren. Lægemidler, der absorberes fra tarmen, må altså passere leveren, inden de via blodkredsløbet når ud til de væv eller organer, der skal påvirkes.

Første-passage metabolisme 
Leveren omdanner de fleste lægemidler til farmakologisk inaktive forbindelser, dog med forskellig hastighed. Nogle lægemidler omdannes så hurtigt, allerede første gang de passerer leveren (første-passage metabolisme), at der kun er en ringe mængde eller slet intet aktivt lægemiddel til rådighed for organismen efter første leverpassage.

Dette gælder for lægemidler, der absorberes fra mave-tarmkanalen, idet de bliver ført til leveren med portåreblodet. Dvs. de får en tidlig omdannelse i leveren, inden de føres ud i det store blodkredsløb. 
Desuden kan nogle lægemidler tillige have første-passage metabolisme via enzymer i fordøjelsessekreter og i tarmens slimhinde.

Første-passage metabolisme undgås ved parenteral og sublingual (under tungen) indgift, ved absorption gennem huden eller næsen samt til en vis grad også ved rektal indgift. Den endelige nedbrydning i leveren under lægemiddelstoffets elimination, undgår sådanne lægemidler naturligvis ikke. 
Et eksempel på et lægemiddel med udtalt første-passage metabolisme er morphin, hvor der skal gives en meget større dosis oralt end parenteralt ved injektion. Andre eksempler er testosteron og glycerylnitrat.

Figuren viser, hvordan forskellige former for indgift undergår første-passage metabolisme.

Tyktarm 
Oralt indgivne lægemiddelstoffer, som ikke absorberes fuldstændigt i maven og tyndtarmen, kan ofte absorberes fra tyktarmen. Lægemiddelstoffer, der ikke absorberes, udskilles med fæces. Generelt tilstræbes dog, at hele dosis absorberes, inden den når tyktarmen. Eksempler på lægemidler, der absorberes ufuldstændigt, er ampicillin og jernpræparater. Visse depotpræparater udnytter foruden tyndtarmen også tyktarmens slimhinde som absorptionssted.

Plasma-koncentrationskurve 
Fig. 5 illustrerer et oralt lægemiddels absorption fra tarmen og dets udskillelse gennem nyrerne.

Fig.5: Samtidige lægemiddelkoncentrationer i tarm, blod og urin

De tre kurver i fig. 5 viser koncentrationen af lægemidlet i henholdsvis tarmen (brun), blodet (rød) og urinen (gul) efter oral indgift af en enkelt dosis. Alle tre kurver starter på samme tidspunkt. I begyndelsen, dvs. lige efter indtagelsen af lægemidlet, er koncentrationen i tarmen stor, men lav i blod og urin. Efterhånden som lægemidlet absorberes, falder koncentrationen i tarmen og stiger i blodet. Når blodet strømmer gennem nyrerne, udskilles lægemidlet og dets omdannelsesprodukter med urinen; i starten i en lav koncentration, men efterhånden i stadigt større mængder.

Den røde kurve kaldes en plasmakoncentrationskurve, idet den illustrerer koncentrationen af et lægemiddel i blodet og dermed plasma på forskellige tidspunkter. Kurven fremkommer ved, at der med passende tidsintervaller udtages blodprøver fra en patient, der har indtaget en enkelt dosis lægemiddel. Lægemiddelindholdet i blodet bestemmes ved analyser, og værdierne indtegnes i et koordinatsystem.

Plasmakoncentrationskurven giver et indtryk af den hastighed, hvorved lægemidlet absorberes og elimineres. I den opadstigende del af kurven absorberes der mere lægemiddel pr. tidsenhed, end der elimineres. Ved kurvens toppunkt forløber de to processer med samme hastighed, og i den nedadgående del er eliminationshastigheden større end absorptionshastigheden. Plasmakoncentrationskurven er således et resultat af de to modsatrettede processer, absorption og elimination, der finder sted samtidig. Kurven skal altså ikke fortolkes sådan, at absorptionen alene finder sted under den opadstigende del af kurven og er afsluttet på toppen, hvorefter eliminationen begynder.

En række lægemidler kan ikke administreres oralt; enten fordi de ødelægges af ventriklens saltsyre (fx benzylpenicillin), af fordøjelsessekreternes enzymer (fx insulin), absorberes dårligt, (fx heparin) eller har en stor første-passage metabolisme (fx progesteron). Disse lægemidler kan i stedet administreres rektalt eller parenteralt.

Absorption af rektale lægemidler

Rektum 
Ved rektal administration, fx suppositorier, fungerer den nederste del af rektums slimhinde som absorptionssted. Når lægemidler absorberes herfra, føres størstedelen direkte ud i kredsløbet uden om leveren. Herved vil lægemidler med stor første-passage metabolisme ikke i så høj grad blive nedbrudt ved første passage gennem leveren.

Absorptionen fra rektum er ofte ufuldstændig. Desuden kan både absorption og første-passage metabolisme variere fra person til person. Det skyldes, dels at venerne i rektum kan have et varieret forløb, dels at rektalt indgivne lægemidler placeres forskelligt i rektum og endelig, at rektalslimhinden har en ringe overflade.

Absorption af parenterale lægemidler

De tre vigtigste administrationsveje ved parenteral indgift er intravenøs injektion, subkutan injektion og intramuskulær injektion.

Intravenøs
Ved intravenøs injektion injiceres lægemiddelstoffet i en vene og dermed direkte i det cirkulerende blod. Der bliver derfor ikke tale om nogen absorptionsproces.

Subkutan
Ved subkutan injektion anbringes lægemidlet i det løse bindevæv og fedtvæv under huden. Når lægemiddelstoffet er injiceret, skal det diffundere gennem dette væv for at blive absorberet gennem blodkapillærerne. Efter absorptionen fordeles lægemidlet med det cirkulerende blod, hvorfra det når ud til virkningsstederne.

Intramuskulær
Ved intramuskulær injektion anbringes lægemidlet i muskelvævet. I musklerne er blodgennemstrømningen meget større end i underhuden. Det bevirker, at absorptionshastigheden er større ved intramuskulær end ved subkutan injektion.

På fig. 6 ses plasmakoncentrationskurverne efter indgift af samme dosis lægemiddel, indgivet intravenøst (i.v.), intramuskulært (i.m.), subkutant (s.c.) og oralt/peroralt (p.o.).

Fig.6: Lægemiddelkoncentrationer i plasma efter intravenøs, intramuskulær, subkutan og oral(peroral) administration

Figuren viser tydeligt, at administrationsmåden har betydning for plasmakoncentrationskurvens forløb.

Absorptionshastighederne kan vurderes ud fra hældningen af den opadstigende del af kurverne; jo mere stejlt dette stykke er, jo hurtigere foregår absorptionen. Ved at sammenligne kurverne ses, at lægemidlet absorberes hurtigst, når det indgives intramuskulært, jvf. den store blodgennemstrømning i musklerne. Den langsomste absorption sker ved oral indgift, hvor lægemidlet først skal transporteres til tyndtarmen og frigøres fra hjælpestofferne, før det kan absorberes.

Virkningen af et indgivet lægemiddel følger oftest plasmakoncentrationskurvens forløb. Ud fra figuren kan derved ses, at den måde, lægemidlet indgives på, har betydning for, hvor hurtigt effekten af et lægemiddel indtræder, samt effektens intensitet og varighed.

Maksimal plasmakoncentration 
Efter intravenøs injektion nås maksimum i plasmakoncentration umiddelbart efter indgiften. Efter intramuskulær injektion varer det i reglen 10‑60 minutter, efter subkutan injektion ofte over 1 time, og efter oral administration varer det endnu længere tid, før maksimum nås. Virkningen indtræder dog før maksimum nås. For intramuskulær injektion indtræder virkningen efter 3‑10 minutter for flere lægemidler, mens mange lægemidler efter subkutan injektion opnår maksimal plasmakoncentration efter 5‑15 minutter. Endvidere ses det, at virkningen efter oral indgift holder længere end ved de øvrige administrationsmåder.

Absorptionshastighed
Absorptionshastigheden ved subkutan og intramuskulær injektion kan øges ved at massere indstiksstedet eller bevæge den muskel, man har givet injektionen i. Herved udvider de perifere kar sig, og blodmængden, der passerer igennem absorptionsstedet, øges.

Forsinket absorption
I visse tilfælde kan det være en fordel, at absorptionen af et parenteralt lægemiddel forsinkes. Det gælder fx for lokalanalgetika til injektion, der anvendes til at bedøve en muskel eller en nerve.

Her ønsker man ofte at forøge dybden og varigheden af bedøvelsen eller at fremkalde et blodfattigt område, som kan være en fordel, fx ved en pudendusblokade. Disse ting kan opnås ved at tilsætte karsammentrækkende stoffer (vasokonstriktorer), fx adrenalin, til injektionsvæsken. Disse stoffer nedsætter blodgennemstrømningen på injektionsstedet og forlænger absorptionen af lægemiddelstoffet. Herved opnås en høj koncentration af det bedøvende stof gennem længere tid i det aktuelle område. Endvidere giver den forsinkede absorption en lavere maksimalkoncentration af lægemiddelstoffet i blodet og dermed en mindre risiko for toksisk virkning.

Andre absorptionssteder

Ovenfor er nævnt de mest almindelige steder for lægemidler, hvorfra der finder absorption sted.

Herudover findes en lang række andre steder, som kan absorbere i den menneskelige organisme, fx lungerne, huden, næsen, vagina og konjunktivalsækken i øjet.

Disse steder udnyttes dog oftest til lokal virkning af lægemidler, og en absorption med deraf følgende risiko for en systemisk virkning, er derfor uønsket.

Lungerne kan benyttes til absorption af anæstesimidler til inhalation, hvorved der opnås en systemisk virkning.

Huden anvendes til absorption af forskellige lægemidler til systemisk brug, fx med indhold af glycerylnitrat, estradiol og nicotin. Ved absorption gennem huden undgås første-passage metabolisme. Det gør, at man med nogle præparater kan opnå den samme effekt med en mindre mængde lægemiddelstof end med tabletpræparater, fx estradiol, hvorved leveren belastes mindre i omsætningen af lægemiddel.

Næsen anvendes til absorption af forskellige hormonpræparater til systemisk brug, fx med indhold af oxytocin og triptaner. Biotilgængeligheden for disse nasale lægemidler er større end for orale lægemidler. Det skyldes, at lægemiddelstofferne undgår nedbrydning af mave-tarmkanalens enzymer, og at første-passage metabolisme i leveren undgås.

 Næsen anvendes endvidere til absorption af stoffer, hvor der ønskes en høj plasmakoncentration, fx nicotin.

Biotilgængelighed

"Tilgængeligheden" af et lægemiddel kaldes biotilgængeligheden. Den er et udtryk for mængden af lægemiddel, som genfindes uomdannet i blodbanen. Dvs. biotilgængeligheden siger noget om, hvor godt lægemidlet absorberes, og hvor stor en del af lægemiddelstoffet der nedbrydes i organismen, inden det befinder sig i det systemiske kredsløb og dermed tilgængelig for virkning.

Nedbrydning af lægemiddelstoffet finder især sted i mavetarmkanalen og ved første-passage metabolisme (se side), inden lægemiddelstoffet når ud i det systemiske kredsløb.

Biotilgængeligheden angives i procent af indgiven dosis. For de fleste lægemidler ligger biotilgængeligheden mellem 50% og 100%.

Brug af hjælpestoffer kan påvirke biotilgængeligheden, idet disse kan inaktivere eller binde sig til lægemidlet og dermed nedsætte mængden af absorberet stof.

Den foreliggende lægemiddelform og administrationsmåde har indflydelse på, hvor stor biotilgængeligheden af et lægemiddelstof er. 
Biotilgængeligheden er medbestemmende for, hvor stor dosis af et lægemiddel skal være, for at der kan opnås en tilstrækkelig effekt. Er biotilgængeligheden lille, kan man oftest indgive en større mængde af et lægemiddel, dog afhængig af lokale bivirkninger. Vigtigere er det, at biotilgængeligheden er konstant, så samme dosis hele tiden giver samme indhold i plasma.

Synonympræparater

Ved Lægemiddelstyrelsens godkendelse af nonympræparater kræves, at biotilgængeligheden kun må afvige inden for bestemte grænser, sammenlignet med allerede godkendte synonympræparater. Målet med disse krav er at opnå en stor grad af sikkerhed for, at synonympræparater har samme terapeutiske effekt, også hvad angår eventuelle bivirkninger. Trods opfyldelse af disse krav til biotilgængelighed, ses i sjældne tilfælde forskelle i effekt af synonympræparater. Det skyldes, at at mange andre forhold kan være bestemmende for effekt og bivirkninger. Fx er det for flere stoffers vedkommende koncentrationen på virkningsstedet og ikke i blodet, der er afgørende for effekten (se afsnittet om dosering af lægemidler).

Fordeling

Efter absorptionen fordeles lægemidlet over større eller mindre dele af organismen. Fordelingen omfatter alle de processer, der medvirker til lægemidlets udbredelse i organismen.

Fordeling med blodet 
Lægemidlets fordeling sker ved, at det føres rundt i organismen med det cirkulerende blod. Fra blodbanen trænger det gennem kapillærmembranen og transporteres via vævsvæske til de celler, væv eller organer, hvor det skal udøve en farmakologisk effekt. En effekt opnås dog kun, hvis koncentrationen af lægemiddelstof er tilstrækkelig stor på virkningsstedet.

Stofudveksling
Når lægemidlet har udøvet sin virkning, skal det udskilles og må træde ind i blodbanen igen for at blive transporteret til udskillelsesorganerne. Fig. 7 illustrerer den stofudveksling, der til stadighed foregår mellem blod og væv.

Fig.7: Stofudveksling mellem blod og væv

Idet den primære fordeling sker med det cirkulerende blod, er blodgennemstrømningen i de enkelte væv og organer af afgørende betydning for den hastighed, hvormed lægemidlet når det enkelte væv eller organ.

Blodgennemstrømningen er fx stor i hjerte, hjerne, lunger og nyrer. Koncentrationen og virkningen af et lægemiddel bliver derfor hurtigt større her end i væv og organer med en lille blodgennemstrømning. Det gælder fx fedt‑ og knoglevæv.

Faktorer som påvirker fordelingen

Efter fordelingen med det cirkulerende blod vil lægemidlet i varierende grad optages i forskellige væv og organer. Langt de fleste lægemidler fordeler sig ikke ligeligt i hele organismen. Flere faktorer har indflydelse på denne fordeling. Det gælder:

  • lægemidlets opløselighedsforhold
  • binding til plasmaproteiner
  • egenskaber ved forskellige membraner
  • binding til væv og organer

Lægemidlets opløselighedsforhold
Passagen af lægemiddelstof gennem cellemembranen ud til virkningsstederne kræver bl.a., at stofferne er både vand‑ og lipidopløselige.

Stoffer, der er lipidopløselige, vil lettere passere de lipidholdige cellemembraner, fx kapillærmembranen. Samtidig er det dog nødvendigt, at stofferne også er vandopløselige, da transporten med blodet foregår opløst i blodplasma.

Plasmaproteinbinding 
De fleste lægemidler bindes i større eller mindre grad til proteiner i blodet. Hyppigst sker bindingen til albumin, der fungerer som transportør for lægemiddelstoffet. Proteinbindingen medfører en skæv fordeling af lægemidlet i organismen, idet plasmaproteiner er for store til at kunne passere cellemembranen, og lægemidlet således forbliver i blodet.

Lægemidlerne bindes til bestemte bindingssteder, kaldet "sites" på albuminet. Det medfører, at lægemidlerne i blodet optræder både på en fri og en proteinbundet form på samme tidspunkt (fig. 8).

Fig.8: Plasmaproteinbinding

Grad af proteinbinding 
Graden af proteinbinding er forskellig fra lægemiddel til lægemiddel og varierer fra 0% ‑ 99%. Endvidere ses individuelle variationer, idet det samme lægemiddel, indgivet til flere personer, bindes i forskellig grad, afhængig af bl.a. albuminkoncentrationen i blodet.

Frit lægemiddel 
Den vigtigste konsekvens af plasmaproteinbindingen er lægemidlets ændrede fordeling i organismen. Det skyldes, at kun det frie lægemiddel er i stand til at passere cellemembraner, fx kapillærmembranen, og nå de væv eller organer, hvor det skal udøve en farmakologisk effekt. Det er også kun det frie lægemiddel, der kan udskilles i nyrerne ved glomerulær filtration.

Ligevægt 
Efterhånden som den frie del af lægemidlet passerer fra blodet ud i vævene, vil der frigøres mere af den proteinbundne del, idet der hele tiden indstiller sig den samme ligevægt mellem frit og proteinbundet stof i plasma, karakteristisk for hvert enkelt lægemiddelstof. På den måde vil alt lægemiddel efterhånden blive fraspaltet for, dels at kunne udøve en effekt, dels blive udskilt af organismen.

Depoteffekt
Det proteinbundne lægemiddel fungerer herved som et depot, hvorfra frit lægemiddelstof afgives. Stoffer med høj proteinbindingsgrad udskilles dog ikke altid langsomt af organismen, idet styrken af proteinbindingen spiller en afgørende rolle. Visse penicilliner har fx en høj proteinbindingsgrad (over 95%) men udskilles hurtigt, fordi bindingen til plasmaproteinerne er relativt " løs".

Egenskaber ved forskellige membraner

Nogle membraner udgør en betydelig passagehindring for lægemidlers fordeling i organismen, idet de ikke eller kun i begrænset omfang tillader lægemidler at passere igennem.

Blod‑hjernebarrieren

Blod‑hjernebarrieren er et eksempel på denne type membran. Den består af et ekstra cellelag i de kapillærer, der omgiver centralnervesystemet, og hvorigennem lægemiddelstoffer udveksles til centralnervesystemet. Blod-hjernebarrieren beskytter herved nervevævet mod indtrængen af fremmede stoffer, bl.a. visse lægemidler.

Forudsætningen for passage af denne membran er, at stofferne er udtalt lipidopløselige og har en ringe proteinbinding. I modsætning hertil vil vandopløselige og stærkt proteinbundne stoffer kun vanskeligt kunne passere blod‑hjernebarrieren.

Lægemidler, der skal udøve deres virkning inden for centralnervesystemet, skal derved have en høj grad af lipidopløselighed. Det gælder fx psykofarmaka og sovemidler.

Mange antibiotika, fx penicilliner, holdes normalt effektivt ude fra centralnervesystemet. Det er hensigtsmæssigt, da de har vist sig at være toksiske, hvis de injiceres intrathekalt (inden for kraniet). Penicilliner kan dog anvendes til behandling af meningitis, hvor blod-hjernebarrieren er betændt. Her er passagen af penicillin ind i centralnervesystemet nogenlunde god.

Placentamembran

Placentamembranen er den membran, der adskiller fosterets blod fra moderens. Gennem membranen passerer næringsstoffer fra moderens blod til fosteret.

Placentamembranen er mere gennemtrængelig for stoffer end blod‑hjernebarrieren og hindrer derfor ikke fuldstændigt passage af lægemidler til fosteret. Fordelingen af lægemidler til fosteret er dog forsinket i forhold til moderen, og det tager længere tid, inden fosterblodet opnår samme lægemiddelkoncentration som moderens blod.

Passage af lægemidler gennem placentamembranen medfører, at fosteret kan påvirkes og evt. skades. 
Disse forhold er uddybet i afsnittet Lægemidler og graviditet.

Binding til væv og organer

Lægemidler kan bindes til bestemte væv eller organer, hvilket medfører en skæv fordeling. Eksempler er diazepam og midazolam, der bindes til fedtvæv. Et andet eksempel er tetracyclin, der bindes til knogle‑ og tandvæv, hvor det kan forblive i mange år efter indgiften.

Omfordeling 
Bindingen af et lægemiddel sker ofte i forbindelse med en omfordeling, hvor lægemidlet bindes og transporteres fra et væv til et andet. Under en omfordeling ophører lægemidlet med at virke, idet lægemidlet bindes til et andet væv end virkningsstedet. Ophør i virkning skyldes ellers normalt, at lægemidlet omdannes til inaktive forbindelser eller udskilles af organismen.

Et eksempel på en omfordeling ses ved nogle lægemidler til i.v. anæstesi, fx thiopental (fig. 9).

Fig.9: Omfordeling af thiopental

Efter indgift af thiopental opnås hurtigt høje koncentrationer i hjernen på grund af centralnervesystemets store blodgennemstrømning, hvorved fuld bedøvelse opnås. Den bedøvende virkning af thiopental aftager dog hurtigt. Det skyldes, at stoffet i løbet af kort tid transporteres fra centralnervesystemet til muskel‑ og fedtvævet. Her bindes det, og i fedtvævet kan stoffet forblive i lang tid. Thiopental udgør her et depot, hvorfra det langsomt udskilles. Patienten er ikke længere bedøvet, men har altså stadig stoffet i kroppen.

Elimination

Ved elimination forstås fjernelse af det aktive lægemiddel fra organismen. Elimination omfatter to processer, metabolisme (omdannelse, biotransformation) af lægemidlet og ekskretion (udskillelse) af omdannelsesproduktet. 
Omdannelse af lægemidler foregår mest i leveren og udskillelsen mest i nyrerne.

Metabolisme

Under omdannelsen omdannes lægemidlet til omdannelsesprodukter (metabolitter), der i reglen er mere vandopløselige end selve lægemiddelstoffet. Det medfører, at stofferne lettere kan udskilles gennem nyrerne.

 De fleste lægemidler omdannes, inden de udskilles af organismen. Enkelte stoffer som fx penicilliner udskilles dog hovedsageligt uomdannet.

Leveren
Omdannelsen kan finde sted mange steder i organismen, fx i hud, tarmvæg, lungevæv, nyrer, nervevæv og placenta. Det mest betydningsfulde organ er dog leveren. Her findes en lang række enzymsystemer, som varetager omdannelsen af lægemidler.
Leveren gennemstrømmes af blod fra hele organismen, dels via portåren, der fører blodet fra mave‑tarmkanalen til leveren, dels via leverarterien, der fører blod fra det store kredsløb til leveren. Leverens totale gennemblødning er ca. 1,5 l/min. hos en voksen. 
Når lægemidler passerer fra blodet over i levercellerne, omdannes de af enzymerne.

Enzyminduktion
Ved forskellig påvirkning af leveren kan mængden af enzymer øges op til 20 gange (enzyminduktion). Det gælder fx tjærestoffer i tobaksrøg, kronisk alkoholisme, fysisk aktivitet og visse lægemidler, fx rifampicin, carbamazepin og perikon. Herved øges leverens evne til at omsætte lægemidler. Fx kan østrogenet i p-piller nedbrydes hurtigere hos epileptikere, der behandles med carbamazepin. Enzyminduktionen giver først fuld effekt efter ca. 2 uger. 
Omvendt kan mange stoffer hæmme leverenzymerne, så andre lægemidlers effekt forstærkes. Dette gælder fx ciprofloxacin, der forstærker virkningen af bl.a. warfarin. Leverenzymerne hæmmes også ved indtagelse af større mængder alkohol hos ikke-alkoholikere. Fuld effekt af enzymhæmning indtræder allerede i løbet af timer eller dage.

Omdannelsesprodukter
De fleste lægemidler omdannes til uvirksomme forbindelser i leveren. Leveren opfattes derfor ofte som legemets "afgiftningscentral“, idet mange stoffer, der betragtes som gifte for organismen, omdannes til mindre giftige stoffer.

Der findes dog også lægemidler, som omdannes til aktive stoffer i stedet for at omdannes til inaktive forbindelser. Fx omdannes pethidin til norpethidin, som også har en vis smertestillende, men især respirationsnedsættende effekt. Et andet eksempel er codein, idet ca. 5% af indgivet dosis codein omdannes i leveren til det aktive stof morphin. Misoprostol omdannes til den aktive metabolit, misoprostolsyre, inden det omdannes videre til inaktive metabolitter. 
Lægemidler, der først skal aktiveres af leveren eller af enzymer andre steder i organismen for at virke, kaldes prodrugs. Selve lægemiddelstoffet er altså uden terapeutisk effekt.

Eksempler på prodrugs:

Prednison  ®prednisolon, leveren 
pivampicillin) ®ampicillin, blodet 
pivmecillinam ® mecillinam, blodet 
Syrepumpehæmmere, fx omeprazol ® et aktivt sulfenamid, parietalcellen

Individuelle variationer
Der er betydelige individuelle variationer i leverens metaboliseringshastighed. Det kan bl.a. skyldes genetiske forskelle. Hvis en gruppe personer får samme dosis lægemiddel pr. kg legemsvægt, vil man ved måling af deres plasmakoncentrationer ofte finde forskellige resultater. Fig. 10 viser isoniazidkoncentrationen i plasma hos en række personer 6 timer efter oral indgift af isoniazid 0,7 mg/kg legemsvægt.

Fig.10: Plasmakoncentration af isoniazid hos 483 personer 6 timer efter indgift af 0,7 mg/kg. Y aksen er antal personer og x aksen er plasmakoncentration af isoniazid (µg/ml)

Alder
Alderen har indflydelse på leverens omdannelseshastighed. Hos nyfødte er alle enzymsystemer i levercellerne ikke helt udviklede. Det kan medføre en lav omdannelseshastighed for mange lægemidler med risiko for ophobning og forgiftning af barnet. Ældre mennesker har nedsat omdannelseskapacitet sammenlignet med yngre, men næppe så udtalt som hos nyfødte.

Leversygdomme 
Leversygdomme, fx leverbetændelse, kan give nedsat omdannelseshastighed. Den kliniske betydning afhænger dog af typen og sværhedsgraden af sygdommen.

Omdannelsesprodukter i andre organer 
Lægemidler kan nedbrydes til aktive omdannelsesprodukter i andre organer end leveren. Det gælder acetylsalicylsyre, der spaltes til salicylsyre af enzymer i blodet, og det inaktive omeprazol, der omdannes til det aktive sulfenamid i de celler, der producerer mavesyre. Pivampicillin, der er et prodrug, aktiveres i tarmvæggen eller i blodet.

Ekskretion

Ved udskillelse forstås fjernelse fra organismen af lægemiddelstoffet og dets omdannelsesprodukter. Lægemidler og metabolitter kan udskilles af organismen gennem flere veje, fx med galde, sved og ekspirationsluft. Udskillelsen finder dog overvejende sted gennem nyrerne (renal ekskretion).

Nyrerne
Nyrerne har en stor blodgennemstrømning. Hvert minut modtager nyrerne ca. 1,3 l blod. Fra blodet passerer lægemiddelstoffer og metabolitter over i nyrerne og udskilles herefter med urinen. Selve udskillelsen sker enten ved glomerulær filtration eller ved tubulær sekretion. Fig. 11 illustrerer skematisk, hvor i nyrerne processerne finder sted.

Fig.11: Glomerulær filtration (a), tubulær reabsorption (b) og tubulær sekretion (c)

Glomerulær filtration
Den glomerulære filtration omfatter næsten alle lægemidler bortset fra den proteinbundne del af lægemidlet. De proteinbundne stoffer har for store molekyler til at kunne passere porerne i glomeruli og tilbageholdes derfor i blodet. Efterhånden som den frie del af lægemiddelstoffet udskilles, frigøres en tilsvarende del fra plasmaproteinerne, som derefter kan udskilles. Afhængigt af hvor "løs" en proteinbinding er, vil stoffer med høj proteinbindingsgrad udskilles langsommere ved glomerulær filtration end stoffer med lav proteinbindingsgrad.

Tubulær sekretion
I modsætning til glomerulær filtration omfatter tubulær sekretion både den frie og den proteinbundne del af lægemidlet.

Flere lægemidler udskilles både ved filtration og sekretion. Penicillin udskilles fx overvejende ved tubulær sekretion, kun ca. 10% udskilles ved glomerulær filtration.

Tubulær reabsorption
I tubuli sker der en reabsorption af vand, og lægemidlet koncentreres derfor i primærurinen. Det medfører, at der sker en vis tilbagediffusion af lægemidlet fra primærurinen til blodet. Omfanget af tilbagediffusionen afhænger bl.a. af stoffets lipidopløselighed, idet stoffet skal passere flere membraner, bl.a. tubulusmembranen, for at nå blodet.

Urinens pH
For svage syrer (fx salicylsyre) og baser (fx morphin) er udskillelsen afhængig af urinens pH. I sur urin er syrerne således relativt lipidopløselige og diffunderer let tilbage fra primærurinen til blodet. I basisk urin er syrerne mere vandopløselige og udskilles derfor i højere grad med urinen.

Individuelle variationer
Flere faktorer spiller ind på menneskers evne til at udskille lægemidler gennem nyrerne. Der er betydelige individuelle variationer, som ses af fig. 10. Her er illustreret, at en gruppe personer, der har indtaget samme mængde lægemiddel pr. kg legemsvægt, kan udvise højst forskellige plasmakoncentrationer. Det skyldes, foruden individuelle variationer i leverens omdan-nelsesevne, også individuelle variationer i nyrernes udskillelsesmekanisme.

Nedsat nyrefunktion
Sygdomme, hvor der er nedsat nyrefunktion, vil også nedsætte udskillelseshastigheden.

Kreatininclearance
Nyrefunktionen kan vurderes ud fra GFR (glomerulær filtrations ratio) eller eGFR (estimeret GFR). Det beregnes ud fra en formel, hvori s-kreatinin indgår . Promedicin.dk angiver lægemiddeldoseringer ved nedsat nyrefunktion i relation til GFR. Kreatinin er et nedbrydningsprodukt fra proteiner og aminosyrer, som dannes ved omdannelse i musklerne, og det fjernes fra blodet ved glomerulær filtration. Kreatininclearance udregnes fra følgende formel, angivet i ml/min.

Nogle lægemidler doseres efter patientens nyrefunktion, fx ranitidin og ACE-hæmmere (bl.a. captopril).

Alder 
Ud over genetiske forskelle spiller alderen ind på udskillelseshastigheden. Hos spædbørn er nyrefunktionen ikke helt udviklet, og det betyder, at der ofte er en meget længere udskillelseshastighed for lægemidler. Det skal der tages hensyn til ved ordination af lægemidler til spædbørn.

Nyrernes evne til at udskille lægemidler falder med alderen.

Halveringstid

Et lægemiddels halveringstid eller biologiske halvtid, T/2, er et udtryk for, hvor hurtigt lægemidlet elimineres. 
Ved halveringstiden forstås den tid, det tager at halvere den koncentration af lægemiddel, der på et givet tidspunkt findes i plasma.

Halveringstiden er afhængig af samtlige processer, der er involveret i lægemidlets skæbne i organismen. Det gælder dog først og fremmest eliminationen ‑ og her omdannelsen i leveren og ekskretionen i nyrerne. 
Halveringstiden er forskellig fra stof til stof, og jo kortere den er, jo hurtigere udskilles lægemidlet.

Individuelle variationer
Halveringstiden kan være forskellig fra person til person, da der er individuelle variationer i eliminationshastigheden af lægemidler.

Hvis et lægemiddels halveringstid fx er 6 timer, og plasmakoncentrationen til et givet tidspunkt måles til 100 µg/ml, vil plasmakoncentrationen 6 timer senere være 50 µg/ml, 12 timer senere 25 µg/ml og 18 timer senere 12,5 µg/ml. Det gælder naturligvis kun for en enkelt indgift af lægemidlet, idet gentagen indgift vil forøge plasmakoncentrationen.

Af ovenstående eksempel ses, at jo større plasmakoncentrationen af et lægemiddel er, jo større mængde lægemiddel udskilles der totalt pr. tidsenhed. I løbet af de første 6 timer elimineres der således 50 µg pr. ml, medens der de næste 6 timer "kun“ elimineres 25 µg pr. ml. Det ses derfor også, at T/2 er en konstant, der er uafhængig af plasmakoncentrationens størrelse. Dette gælder dog kun for terapeutiske doser.

Eksempler på gennemsnitlige halveringstider for en række lægemidler hos voksne mennesker er vist i fig. 12.


Klik her for større visning

Figur 12: Halveringstider

Resume

Fig. 13 viser en skematisk oversigt over et lægemiddels skæbne i organismen. De omtalte emner kan således kort resumeres ved hjælp af denne figur.

1. Absorption. Lægemidlet bringes fra absorptionsstedet over i det cirkulerende blod.

2. Fordeling. Lægemidlet føres rundt i organismen med det cirkulerende blod.

3. Plasmaproteinbinding. Lægemidlet bindes eventuelt til plasmaproteiner, hvorfra det igen afgives.

4. Virkning. Lægemidlet trænger gennem kapillærmembranen og transporteres via vævsvæsken til virkningsstedet. Herfra afgives det igen til plasma.

5. Binding til væv. Lægemidlet bindes eventuelt i specielle væv eller organer, hvorfra det igen afgives.

6. Omdannelse. Lægemidlet bringes fra blodet ind i levercellerne, hvor omdannelsen finder sted. Omdannelsesprodukterne, metabolitterne, afgives til blodet.

7. Udskillelse. Omdannelsesprodukter og frit lægemiddel udskilles af organismen gennem nyrerne.

Fig.13: Skematisk oversigt over et lægemiddelsskæbne i organismen

Dosering af lægemidler

Dosering af lægemidler foretages efter forskellige principper.

Doseringsforslag
De fleste lægemidler doseres ud fra doseringsforslag, der er angivet i promedicin.dk. De bygger på praktiske erfaringer og undersøgelser hos mennesker og tager ikke hensyn til individuelle forskelle.

Individuel dosering
I nogle tilfælde er dosis fastlagt ud fra individuelle hensyn, fx patientens kliniske tilstand. Visse forhold ved lægemidler kan også gøre, at det er nødvendigt med en individuel dosering.

Bestemmelse af lægemidlers koncentration i plasma
Enkelte lægemidler doseres ud fra analyser, hvor koncentrationen af lægemiddel i plasma måles. Det gælder dels, hvor en bestemt plasmakoncentration er ønskelig, dels hvor samme dosis kan give forskellig plasmakoncentration fra patient til patient. Doseringsformen anvendes især ved lægemidler, hvor der er en ringe afstand mellem den dosis, der giver den ønskede terapeutiske effekt, og den dosis, som giver reaktioner på overdosering. Lithium, theophyllin, carbamazepin og amiodaron er eksempler på lægemidler, der ofte doseres efter måling af plasmakoncentrationen. Det gælder specielt i forbindelse med nedsat lever‑ og nyrefunktion. For lægemidler med stor afstand mellem terapeutisk og toksisk dosis, fx penicilliner, er det unødvendigt at dosere efter plasmakoncentration. 
Bestemmelse af plasmakoncentrationen indgår som en vigtig faktor, når man eksperimentelt skal undersøge biotilgængeligheden af forskellige synonympræparater og lægemiddelformer.

Måling af virkning 
Mange lægemidler doseres ud fra den virkning, der opnås. Fx doseres lægemidler, der nedsætter blodtrykket, ud fra måling af blodtrykket og antidiabetika ved måling af blodsukkeret.

Dosis, tid og virkning

Ud over dosis størrelse kan det være relevant at have kendskab til, hvornår virkningen af et lægemiddel indtræder, hvornår eller hvor ofte det skal indgives, og hvornår virkningen er konstant ved gentagen indgift. Disse forhold kan være meget forskellige fra lægemiddel til lægemiddel. Samtidig kan individuelle forskelle i patienternes følsomhed for såvel ønskede som uønskede virkninger være store. Trods det kan der generelt opsættes relationer mellem dosis, tiden og virkningen, som angivet i det følgende.

Plasmakoncentrationen indgår her som en vigtig faktor, idet der i reglen er sammenhæng mellem plasmakoncentration og virkning.

Relation mellem dosis og plasmakoncentration

Lineær sammenhæng
Ved indgift af stigende doser øges plasmakoncentrationen i reglen tilsvarende. På fig. 14 ses, at sammenhængen er lineær, og at fx dobbelt dosis fører til dobbelt plasmakoncentration.

Plasmakoncentrationens afhængighed af dosis

Relation mellem plasmakoncentration og virkning
Sammenhængen mellem plasmakoncentrationen og virkningen skyldes, at koncentrationen af lægemiddel i plasma er afgørende for den terapeutiske effekt. Plasmakoncentrationen må således overskride en bestemt værdi, for at der kan opnås en tilstrækkelig høj koncentration på virkningsstedet, og en terapeutisk virkning kan indtræde. Dobbelt dosis giver dog langtfra altid dobbelt så kraftig eller dobbelt så langvarig effekt (se fig. 15), idet sammenhængen mellem plasmakoncentration og virkning ikke er lineær. Med højere dosis opnås sædvanligvis en kraftigere virkning, men samtidig øges risikoen for bivirkninger.

I enkelte tilfælde behøver der ikke at være sammenhæng mellem plasmakoncentrationen og virkningen af et lægemiddel. Det gælder fx penicillin til behandling af bylder, hvor penicillinet kun vanskeligt trænger ind i det inficerede område. Det er derfor koncentrationen af penicillin i bylden og ikke i plasmaet, der er afgørende for virkningen.

Relation mellem dosis og virkning

Dosis‑virkningskurver
Sammenhængen mellem dosis og opnået virkning kan ses ved hjælp af dosis‑virkningskurver, fig. 15. Af figuren fremgår, at 1 dosis, fx 1 tablet, giver 55 % af den maksimale virkning hos gennemsnittet af de behandlede patienter. Fordobles dosis, fx fra 1 til 2 tabletter, øges virkningen men ikke til det dobbelte. Gives tredobbelt dosis, fx 3 tabletter, bliver virkningen ikke væsentligt større end ved dobbelt dosis. Kurven flader ud, og yderligere forøgelse af dosis øger næsten ikke virkningen.

Øvre grænse for effekt 
Der findes således en øvre grænse for den terapeutiske virkning. For de fleste lægemidler øges virkningen ikke, når denne grænse er nået, hvorimod risikoen for forgiftning kan øges stærkt.

Relation mellem dosis, tid og virkning

Terapeutisk interval
I fig. 16 er vist, hvordan plasmakoncentrationen afhænger af forskellige doseringsmåder. Det skraverede område er det terapeutiske interval, som er det område, plasmakoncentrationen skal ligge i, for at der opnås en terapeutisk effekt . Virkningen opnås først, når lægemidlets koncentration er i det terapeutiske interval. Hvis koncentrationen er under området, fås en utilstrækkelig virkning. Er den over området, fås ofte reaktioner på overdosering (det toksiske område).

Fig. 16: Plasmakoncentrationens afhængighed af forskellige doseringsmåder. På figur A-D er angivet 

Terapeutisk indeks
Afstanden mellem terapeutiske interval og toksiske område kaldes terapeutisk indeks, se fig. 17 og er et udtryk for lægemidlets sikkerhedsmargin.

Er afstanden mellem terapeutisk interval og det toksiske område stor, har lægemidlet et højt terapeutisk indeks, og risikoen for overdoseringsreaktioner er ringe. Lægemidler af den type, fx penicillin, kan man tillade sig at overdosere, så man er sikker på at opnå den ønskede virkning.

Omvendt findes der lægemidler med et lavt terapeutisk indeks. Her er afstanden mellem terapeutisk interval og det toksiske område lille, eller eventuelt kan der være overlap mellem de 2 områder. Lithium, digoxin og warfarin eksempler på lægemidler, hvor det terapeutiske indeks er lavt.

Fig.17: Forholdet mellem terapeutisk indeks og toksisk niveau henholdsvis terapeutisk interval

Enkeltdosis
I fig. 16 viser A, at der er givet en enkeltdosis af et lægemiddel, fx 2 tabletter. Efter en vis tid når koncentrationen op i det ønskede område, hvorefter den falder, og man får en kortvarig virkning. Forholdene ved A kan symbolisere enkeltindgift af et sovemiddel, et transportsygemiddel eller et smertestillende middel.

Konstant dosis
I fig. 16 viser B, at der er givet en konstant dosis (det halve af dosis i fig. A) med lige store tidsintervaller. Det kan fx være 1 tablet hver 8. time. Her ses, at plasmakoncentrationen bygges langsomt op. Første dosis giver ikke tilstrækkelig virkning, heller ikke anden dosis, men ved indgift af trejde dosis ligger plasmakoncentrationen inden for det terapeutiske interval. Ved fortsat indgift opnås der ligevægt (steady state), og her elimineres der lige så meget lægemiddel i et dosisinterval, som der absorberes. Hvis dosis er 1 tablet hver 8. time, varer det op imod 1 døgn, før den ønskede virkning indtræder, dvs. virkningen er forsinket. Ved et lægemiddel med mange bivirkninger i behandlingens begyndelse, kan det være en fordel, at plasmakoncentrationen gradvist øges på denne måde.

Støddosis og vedligeholdelsesdosis
Ofte kan man ikke vente på, at virkningen først indtræder på et sent tidspunkt, og her begyndes med en større dosis, støddosis (eller mætningsdosis). Et eksempel er vist i fig. 16 C, hvor man starter med en stor dosis, fx 2 tabletter, og fortsætter med en vedligehol-delsesdosis på 1 tablet med passende tidsinterval, afhængig af stoffets halveringstid. Atosiban, analgetika og antithyreoide midler er eksempler på lægemidler, hvor støddosis indgår i den sædvanlige terapeutiske dosering.

Forkerte doseringer
I fig. 16 D er der vist 2 situationer. I den ene, den fuldt optrukne linie, er dosis for stor eller tidsintervallerne for korte. Stoffet ophobes derved i organismen, og der vil være fare for især de dosisafhængige bivirkninger eller forgiftninger. I den anden situation, den stiplede linie, er dosis for lille eller tidsintervallerne for lange. Det kan betyde, at virkningen bliver utilstrækkelig eller helt udebliver. Sidstnævnte tilfælde kan være resultatet af medicinforsømmelse.

En tilstræbt plasmakoncentration kan opnås ved at dosere et lægemiddel på flere måder. Således kan samme gennemsnitlige plasmakoncentration opnås ved at indgive store doser med lange tidsintervaller eller ved at give små doser med korte intervaller (se fig. 18).

Fig. 18 Plasmakoncentrationens afhængighed af 2 forskellige doseringsmåder

I første tilfælde fås store svingninger i plasmakoncen-trationen (den stiplede linie). I sidste tilfælde fås en mere konstant plasmakoncentration (den fuldt optrukne linie). Hvad der vælges afhænger af det pågældende lægemiddel. For nogle stoffer, fx amiodaron, må man ikke overskride bestemte plasmakoncentrationer, da der kan opstå dosisafhængige bivirkninger. For andre stoffer må man ikke nå under bestemte koncentrationer i plasma, da virkningen herved ophører. Det gælder fx visse antiepileptika eller astmamidler; her foretrækkes ofte at give små doser med korte tidsintervaller. Store doser med lange intervaller i forhold til halveringstiden kan kun gives ved lægemidler, hvor der ikke ses overdoseringssymptomer ved store plasmakoncentrationer eller nedsat virkning ved periodisk lave koncentrationer i plasma. Penicillin er et lægemiddel, der ofte doseres på denne måde.

Farmakodynamik - lægemidlers virkningsmekanisme

Hovedvirkning
Ved et lægemiddels hovedvirkning menes den virkning, der danner grundlag for den terapeutiske anvendelse. Hovedvirkningen giver ofte navn til den gruppe, lægemidlet tilhører ‑ fx blodtryksnedsættende midler, antidepressiva eller kvalmestillende midler. Et lægemiddel kan tilhøre flere forskellige grupper, hvis det har mere end en hovedvirkning. Fx har paracetamol både en smertestillende og en febernedsættende virkning.

Virkningssted
For at forstå et lægemiddels virkningsmekanisme må man kende virkningsstedet, dvs. det sted i organismen, hvor lægemidlet udøver sin effekt. Generelt ved man, hvilke organer det virker på. Derimod kender man ikke altid de steder i organernes celler, som påvirkes af lægemidlet. For mange lægemidler er der kun opstillet hypoteser.

 Et eksempel på en lægemiddelgruppe, hvor man har et nøjere kendskab, er orale antidiabetika, fx metformin. Det sænker blodsukkeret ved at øge følsomheden for insulin i cellerne.

Virkningsmekanismer ved receptorer

 Lægemidlet udøver oftest sin virkning ved at påvirke bestemte celler i organismen via et proteinmolekyle, som kaldes en receptor. Receptoren ligger sædvanligvis på cellemembranen, men den kan også være anbragt inde i cellen. I organismen findes receptorer, der påvirkes både af kroppens egne stoffer (fx hormoner og nervesystemets transmittere) og af læge-midler. Når receptorerne påvirkes, opnås en bestemt veldefineret fysiologisk eller farmakologisk effekt.

Receptorerne findes i flere typer, hvor hver receptortype er specifik for et bestemt stof eller stofgruppe. Fx findes der særlige progesteron-receptorer, der påvirkes af hormonet progesteron.

Agonist
Nogle stoffer bindes til receptorer og udløser derved en effekt. Et sådant stof kaldes en agonist. Det kan være fysiologiske stoffer, fx histamin eller adrenalin, eller farmakologiske stoffer, fx salbutamol (beta-2-stimulerende stof).

Antagonist
Andre stoffer sætter sig på receptorerne og blokerer, så bestemte stoffer ikke kan stimulere dem. Disse kaldes antagonister. Som eksempler kan nævnes antihistaminer og atosiban. Betegnelsen antagonist anvendes også for lægemidler, der hæmmer virkningen af andre stoffer, uden at det nødvendigvis sker via blokering af receptorer, fx indometacin, som virker vehæmmende ved at hæmme de enzymer, som er ansvarlig for produktion af prostaglandiner. Betegnelsen antidot (= modgift) bruges ofte synonymt med antagonist. Ses ofte anvendt om stoffer, der bruges til behandling af overdoseringsreaktioner eller forgiftninger.

Fig.19: Virkningsmekanisme for agonist og antagonist

Salbutamol
Astmamidlet og vehæmmeren salbutamol er et eksempel på et lægemiddel, der virker ved at stimulere beta-2-receptorer, der både findes i den glatte muskulatur i bronkierne og uterus. Herved afslappes muskulaturen i bronkierne, der udvides. Stoffet siges at have en bronkiedilaterende virkning. Ved væsentlig større doser afslappes ueterusmuskulaturen og dermed svækkes eller hæmmes veer.

Antallet og følsomheden af receptorer er ikke konstant, men ændres enten spontant eller som svar på ydre påvirkninger. Hvis receptoren konstant stimuleres med en agonist, kan antallet af receptorer nedruleres eller følsomheden kan falde. Omvendt kan konstant påvirkning med en antagonist, kan cellerne reagere med en opregulering af antallet af receptorer. Disse fænomener kan forklare, hvorfor effekten af beta-2-agonister eller morphin kan aftage, hvis de anvendes for hyppigt, samt at beta-blokkere kan udløse hjerteproblemer, hvis behandlingen ophører uden aftrapning.

 Eksempler på agonister og antagonister:

Agonist

Antagonist

Mekanisme for antagonist

Oxytocin (Syntocinon)

atosiban (Tractocile)

blokade af oxytocinreceptor

Prostaglandiner

NSAID (fx indometacin)

hæmning af syntesen prostaglandin

Progesteron

mifepriston (Mifegyne)

blokade af progesteronreceptor

Beta-2-agonist

propanolol (Inderal)

blokade af beta-receptor (fx salbutamol, terbulation)

Magnesiumsulfat

calciumglukonat

transport af magnesiumioner hæmmes

Opioider, enkefaliner 

naloxon (Narcanti) 

blokade af opioidreceptor

Benzodiazepiner (fx diazepam)

flumazenil (Lanexat)

blokade af benzodiazepinreceptor

Østrogen

tamoxifen

blokade af østrogenreceptor

Testosteron

cyproteron

blokade af testosteronreceptor

Folinsyre (=folsyre)

sulfonamider, carbamazepin, phenytoin, valproat, methotrexat

hæmmer syntesen af folsyre øget metabolisme af folsyre pga. enzyminduktion, hæmmet aktivering af folsyre til folinsyre

Histamin

antihistaminer, ranitidin

blokade af H1-receptorer
blokade af H2-receptorer

K-vitamin

warfarin

hæmningen af K-vitamins aktivitet

Heparin

protaminsulfat

keminsk inaktivering af heparin

Acetylcholin

atropin

blokade af cholinerge receptorer i parasympaticus

Adrenalin, noradrenalin

fentolamin

blokade af alfa-receptorer i sympaticus

Adrenalin, (noradrenalin) 

propranolol og andre

blokade af beta-receptorer i sympaticus

Andre virkningsmekanismer

Ved nogle lægemidler kommer receptorbegrebet ikke ind i billedet.

Fysisk/kemisk virkning
Det gælder lægemidler, hvor virkningen skyldes simple egenskaber ved indholdsstofferne. Et eksempel er rumopfyldende afføringsmidler, fx Husk, der øger tarmindholdets volumen og dermed peristaltikken og tarmpassagen. Det sker ved, at stofferne kvælder, når de kommer i forbindelse med vand. Salinske afføringsmidler tilbageholder vand ved hjælp af osmose og øger på denne måde tarmindholdets volumen, samtidig med at fæces blødgøres. Syreneutraliserende midler er basiske stoffer, der nedsætter surhedsgraden i mavesækken ved at neutralisere mavesyren.

Hæmning af enzymer
Nogle lægemidler indvirker på organismen ved at hæmme enzymer, der deltager i dannelsen af forskellige fysiologiske stoffer. Fx hæmmer visse smertestillende midler (acetylsalicylsyre, ibuprofen) på den måde dannelsen af prostaglandiner, stoffer, der bl.a. medvirker ved smerters opståen.

Erstatning af naturlige stoffer
Nogle lægemidler virker ved at erstatte naturlige stoffer i organismen. Eksempler er hormonpræparater, fx oxytocin, insulin og levothyroxin.

Påvirkning af andre organismer
Effekten af et lægemiddel kan også skyldes påvirkning af andre organismer, fx i form af antimikrobielle stoffer, ormemidler og malariamidler.

Placebovirkning

Placeboeffekt
Placeboeffekt anvendes som betegnelse for enhver virkning af et lægemiddel, der ikke kan forklares ud fra lægemidlets biologiske egenskaber.

Placebopræparat
Et præparat med placeboeffekt fremstilles, så det tilstræbes at være farmakologisk uvirksomt. Fx indeholder en tablet kun hjælpestoffer eller en injektionsvæske kun isotonisk saltvand.

Virkningsmekanisme
Trods dette opnås ofte en virkning ‑ i reglen af psykisk art . Man mener, at virkningsmekanismen hænger sammen med psykiske reaktioners betydning for mange funktioner i organismen, bl.a. nerve‑ og hormonsyste-met. Ved placebobehandling mod smerter frigøres således morphinlignende stoffer i hjernen, hvorved smerter og angst dæmpes. Ved smertebehandling med placebo ses en effekt hos 30 – 40 %.

Virkningen af et placebopræparat kan også skyldes en spontan bedring i sygdomsforløbet. På den måde er der ofte set god placeboeffekt ved tilstande, der er præget af et svingende forløb med gode og dårlige perioder, fx forkølelse, astma, gigt, hovedpine, angst og mavesår. I mange tilfælde varer effekten af placebo kun i en vis tid, hvorefter den aftager.

Også for lægemidler med en veldefineret biologisk effekt skyldes deres totale effekt en blanding af deres specifikke biologiske effekt og placeboeffekten. Det gælder især for psykofarmaka, transportsygemidler, smertestillende midler, blodtryksnedsættende og lægemidler ved mave-tarmlidelser.

De personer, der får en stor placeboeffekt, kan generelt kendetegnes ved at have en positiv og optimistisk indstilling til behandlingen. Andre generelle kendetegn er tillid til behandleren og tilfredshed med det miljø, de færdes i. 
Ud over den behandlede person har også behandlerens indstilling både til behandlingen og patienten stor betydning for, om der opnås en god placeboeffekt.

Nocebo
Hvis patienten er negativt indstillet til behandlingen, kan placeboeffekten være mindre. Desuden kan patientens reaktion på behandlingen, eller forventninger om bivirkninger, i visse tilfælde ligefrem fremkalde bivirkninger ‑ fx hovedpine, træthed og mave‑tarmgener.

Derfor er der defineret et begreb nocebo, som er placebos modsætning. Ved nocebo forstås en skadelig effekt, fx bivirkninger, en nedsat effekt eller en forværring af eksisterende symptomer.

Total effekt = specifik biologisk effekt + placebo ÷ nocebo.

Kliniske undersøgelser 
Placebopræparater indgår som kontrol, når man skal undersøge effekten af nye præparater. Det skyldes, at man er nødt til at tage højde for en eventuel placeboeffekt i behandlingen. Afprøvningen med placebo sker dog kun i de tilfælde, hvor det er etisk forsvarligt.

Bivirkninger

Bivirkninger kan defineres som:

Alle skadelige og utilsigtede reaktioner af et lægemiddel, der indtræder ved normalt anvendte doser og/eller som følge af medicineringsfejl, forkert brug, misbrug og off-label brug.

Definitionen dækker således lettere reaktioner på overdosering, mens den ikke dækker egentlige forgiftninger.

Hyppighed
Med denne definition vil mindst 10% af alle patienter, der behandles med lægemidler, udsættes for en eller flere bivirkninger. Hvis man kun lader begrebet bivirkninger omfatte de skader, som enten kræver ophør af behandlingen, indlæggelse på hospital, forlænger et hospitalsophold eller giver varige skader, optræder bivirkninger kun med få procents hyppighed. Bivirkninger menes at være en stor årsag til indlæggelser på medicinske hospitalsafdelinger.

Er bivirkninger acceptable
Når man skal vurdere, om bivirkninger er acceptable for patienten, må det tages i betragtning, hvad lægemidlet bruges til, og om det er en kortvarig behandling, eller om behandlingen måske varer mange år.

For lægemidler i håndkøb og for mange receptpligtige lægemidler, er det berettiget at kræve, at de kun har få bivirkninger, og at risikoen for alvorlige bivirkninger er meget lav.

Håndkøbslægemidler
Håndkøbsmedicin bruges almindeligvis til lidelser, som ikke kræver lægelig diagnose eller behandling. Det er derfor vigtigt, at den gruppe lægemidler ikke giver alvorlige bivirkninger i normalt anvendte doser.

Det smertestillende middel acetylsalicylsyre har mange bivirkninger, men i forhold til det store forbrug er hyppigheden af bivirkninger ikke stor. Da acetylsalicylsyre har været anvendt i adskillige år til mange patienter, er vor viden om stoffets bivirkninger særlig stor.

Receptpligtige lægemidler
Receptpligtige lægemidler kan i højere grad end håndkøbsmedicin give bivirkninger. Langt de fleste er dog harmløse og forhindrer ikke, at man fortsætter med at anvende lægemidlet, evt. i nedsat dosis.

Henvis til læge
Ved alvorlige, ubehagelige bivirkninger bør der henvises til læge, så patienten i samråd med lægen kan afgøre, om behandlingen skal ophøre eller ændres. Man må fraråde pludselig at stoppe en behandling på egen hånd, da det kan være forbundet med en vis risiko.

Det kan være uheldigt, hvis lægemidler til langtidsbehandling har mange eller alvorlige bivirkninger. Ved brug af lægemidler til alvorlige, ofte livstruende sygdomme, kan det dog være nødvendigt, at patienten accepterer sådanne bivirkninger. Det gælder tilfælde, hvor der ikke er andre eller bedre muligheder for behandling, fx ved hjertesygdomme, alvorlige psykiske lidelser, alvorlige infektionssygdomme eller cancer.

I alle tilfælde må et lægemiddels terapeutiske gevinst, den ønskede virkning, vejes op mod de uønskede virkninger.

Typer af bivirkninger

Bivirkninger kan inddeles i flere typer. De fleste bivirkninger er en følge af kendte farmakologiske egenskaber ved lægemidlerne. De afhænger derfor af dosisstørrelse og kan ofte forudsiges. Andre bivirkninger er uden direkte forbindelse med stoffets farmakologiske virkning, men skyldes andre reaktioner, fx allergiske, og optræder kun hos særligt disponerede.

De fleste bivirkninger forekommer samtidig med behandlingen, men nogle optræder først dage eller uger efter behandlingens ophør, fx hududslæt efter ampicillin.

Ofte forveksles bivirkninger med symptomerne fra den sygdom, der behandles. Fx kan et hududslæt efter penicillin blive opfattet som allergi over for penicillin, selv om det ofte opstår som følge af infektionssygdommen.

I det følgende er der en oversigt over almindelige typer af bivirkninger:

  • terapeutisk effekt i forstærket grad
  • sideløbende virkning
  • lokalirriterende virkning
  • allergisk reaktion
  • organtoksisk virkning
  • kræftfremkaldende virkning (carcinogen virkning)
  • fosterbeskadigende virkning (reproduktionstoksisk effekt)
  • tilvænning og afhængighed
  • fotosensibilitet
  • ændret virkning.

Terapeutisk effekt i forstærket grad

En bivirkning af denne type er den samme som den ønskede farmakologiske virkning, blot i forstærket grad. Den type bivirkninger skyldes kendte egenskaber ved stoffet og kan ofte forudsiges . Fx kan afføringsmidler give diaré og sovemidler sløvhed. Det er vigtigt, at dosis indstilles, så den er stor nok til at give en ønsket virkning uden samtidig at nå op i det toksiske område (se fig. 20). Ofte kan det dog være svært at finde den bedst egnede dosis, da der kan være store individuelle forskelle mellem, hvad der kan tåles, og hvad der er nødvendigt for at opnå en effekt. Yderligere kan der ske store variationer fra dag til dag. Eksempler på overdoseringsreaktioner er for kraftig veaktivitet ved vestimulerende midler, for lavt blodtryk på grund af lægemidler, der nedsætter blodtrykket, og for lavt blodsukker under behandling med insulin (insulinshock).

Fig.20: Plasmakoncentrationen i relation til det toksiske niveau og det terapeutiske niveau

Sideløbende virkning

Ved en sideløbende virkning er der også direkte forbindelse med stoffets farmakologiske egenskaber. Her skyldes bivirkningen, at lægemidlet har en virkning på andre funktioner eller organsystemer udover dem, man ønsker at påvirke. Mange lægemidler påvirker således flere organer samtidig, men ved at indstille dosis kan man ofte opnå en specifik virkning på et bestemt organ, idet de uønskede virkninger kun vil forekomme ved store doser. Ved flere lægemidler vil der dog være et betydeligt overlap, og de sideløbende virkninger kan også optræde ved normalt anvendte doser (se fig. 20). Eksempler er visse antidepressiva, der bl.a. kan fremkalde mundtørhed. Morphin kan give forstoppelse, brug af glukokortikoider til inhalation kan medføre hæshed, og beta-2-agonister kan øge pulsen og det systoliske blodtryk ved også at stimulere hjertets beta-1-receptorer. Oxytocins væskeretinerende effekt skyldes dets slægtskab med det antidiuretiske hormon, vasopressin. 
Sideløbende virkninger er tilbøjelige til at blive mindre udtalte ved længere tids behandling. Det sker på grund af en slags tilvænning.

Lokalirriterende virkning

Oral anvendelse

Lægemidler kan have en lokalirriterende effekt. Fx kan flere orale lægemidler give gener som kvalme, opkastning, trykken i maven og diaré. Det gælder bl.a. NSAID-stoffer, jernpræparater og digoxin. Den type lokale bivirkninger søger man at modvirke, fx ved at anvende brusetabletter eller depottabletter.

Desuden kan den lokalirriterende virkning i mavesæk og tarm ofte nedsættes ved at tage præparatet sammen med mad, og under alle omstændigheder med rigelig væske, ½-1 glas vand (50‑100 ml).

For NSAID-stoffer inkl. acetylsalicylsyre skyldes mavegener især, at de hæmmer produktionen af de beskyttende prostaglandiner, som styrker maveslimhinden. Dette skyldes en systemisk bivirkning, der ikke kan nedsættes ved at indtage lægemidlet sammen med mad.

Skader i spiserøret, hvor symptomerne er svien og brænden bag ved brystbenet, er set efter indtagelse af fx tetracyclin, bisphosphonater, kaliumchlorid og jern. Det kan hindres ved at indtage lægemidler med rigelig væske i stående eller siddende stilling. Sengeliggende patienter bør sidde op i sengen i mindst 5 minutter efter indtagelse af medicin. For visse lægemidler, fx alendronat, skal man sidde, gå eller stå i mindst 30 minutter efter tabletindtagelsen.

Injektionsvæsker
Visse injektionsvæsker kan virke lokalirriterende på injektionsstedet. Basiske injektionsvæsker af fx præparater med barbiturater kan give smerter og kan eventuelt beskadige vævet ved subkutan injektion, mens de udmærket kan gives dybt intramuskulært eller intravenøst. Enkelte lægemidler kan give årebetændelse (phlebitis) ved intravenøs indgift. Det gælder fx præparater med diazepam.

Allergisk reaktion

En allergisk reaktion skyldes, at et lægemiddel kan virke som et fremmedstof (allergen), der får organismen til at danne et antistof. Allergiske reaktioner kaldes også overfølsomhedsreaktioner.

En allergisk reaktion ses ved, at man pludselig ikke længere kan tåle selv små mængder af et lægemiddel og reagerer fuldstændig anderledes over for stoffet end sædvanlig. I reglen optræder allergiske bivirkninger kun hos patienter, som har fået det pågældende stof før, idet organismen først skal være sensibiliseret, dvs. gjort overfølsom. Reaktionen kommer da anden gang eller senere, når patienten behandles med lægemidlet.

Eksempler på lægemidler, der hyppigt fremkalder allergi er antibiotika, lokalbedøvende stoffer, antithyreoide midler ‑ der kan give hududslæt ‑ og acetylsalicylsyre, som kan udløse astma hos særligt disponerede.

Symptomer på allergi
De fleste allergiske bivirkninger viser sig ved hududslæt (exanthem) eller nældefeber. Hududslæt opstår ofte i forbindelse med brug af hudmidler. Det sker især, hvis de indeholder stoffer, som kan sensibilisere huden, fx penicillin eller sulfonamider. Stofferne anvendes derfor sjældent i hudpræparater.

I sjældnere tilfælde kan allergiske bivirkninger være feber, astma eller træthed og sekret i næsen. Den farlige tilstand, allergisk shock, også kaldet anafylaktisk shock, er en sjælden reaktion og optræder næsten udelukkende efter injektion.

Krydsallergi
Krydsallergi er allergi over for en hel gruppe af stoffer, der har et nært kemisk slægtskab. Fx kan en patient, der er allergisk over for phenoxymethylpenicillin, også reagere allergisk over for andre penicilliner.

Organtoksisk virkning

Nogle af de alvorligste bivirkninger er de organtoksiske virkninger, dvs. giftvirkninger på organismens organer, hvor visse lægemidler kan hæmme eller standse nogle af legemets funktioner. Tre organer påvirkes især af lægemidler, det gælder knoglemarven, nyrerne og leveren.

Knoglemarv
Knoglemarvens funktion ‑ at danne blodlegemer ‑ kan hæmmes af mange slags lægemidler. Hvis dannelsen af de røde blodlegemer hæmmes, kan der udvikles blodmangel (anæmi). Nedsættes antallet af hvide blodlegemer, leukocytter, kan det blive særlig alvorligt, da de hvide blodlegemer tager del i kroppens naturlige forsvar ved infektion. Knoglemarvshæmning er en af de alvorligste bivirkninger og er den bivirkning, der fremkalder de fleste dødsfald.

Nyrer
Nogle lægemidler kan nedsætte nyrernes funktion, især hvis de anvendes i store doser og i længere tid. Det gælder fx lithium, ACE-hæmmere, NSAID-stoffer og visse antibiotika, fx tetracyclin og streptomycin.

Lever
Leverskader er set ved brug af bl.a. paracetamol, cytostatika, ritonavir og valproat, især ved indtagelse i større doser. Alkoholikere, der har nedsat leverfunktion, får lettere leverskader ved brug af disse lægemidler.

Kræftfremkaldende virkning

Det er kun for yderst få lægemidler, det i dag er tilstrækkelig bevist, at de har en kræftfremkaldende virkning. Nogle stoffer har ved dyreforsøg vist sig at være kræftfremkaldende, men kendskabet til påvirkningen af mennesker er stadig meget ringe. En særlig test kan afsløre en eventuel kræftrisiko for lægemidler. I forbindelse med udvikling af nye lægemidler, udsættes lægemiddelkandidaterne for forskellige tests, der med en vis sandsynlighed kan afsløre eventuel risiko for cancer.

Enkelte lægemidler er optaget i Arbejdstilsynets liste over stoffer, der anses for at kunne fremkalde kræft hos mennesker og forsøgsdyr. Det gælder bl.a. diethylstilbestrol, metronidazol og visse cytostatika.

Fosterbeskadigende virkning

Visse lægemidler har teratogen effekt. Det vil sige, de kan fremkalde fosterskader i form af medfødte misdannelser, hvis de indtages under graviditeten. Desuden kan nogle lægemidler give funktionelle forstyrrelser ved at påvirke organsystemer hos fostret i 2. og 3. trimester, jvf. afsnittet om lægemidler til gravide. 
Dette er nærmere uddybet i afsnittet Lægemidler og graviditet.

Tilvænning og afhængighed

Tilvænning

Ved tilvænning (tolerance) skal der større og større doser af et lægemiddel til for at opnå samme effekt. Det ses ofte ved behandling med store doser gennem længere tid. Tilvænning kan skyldes, at leveren øger evnen til at nedbryde det pågældende lægemiddel. Endvidere kan årsagen være, at receptorerne, som lægemidlet påvirker, har vænnet sig til lægemidlet og ikke længere reagerer på samme måde.

Afhængighed
Ved afhængighed bliver organismen afhængig af tilførsel af et stof. Afhængighed kan være af både fysisk og psykisk art.

Fysisk afhængighed
Den fysiske afhængighed viser sig først efter ophør af stoffet og i reglen kun efter en langvarig behandling. Her vil der komme abstinenssymptomer, bl.a. i form af søvnløshed, kvalme, appetitløshed, opkastning, angst, muskelkramper og svedudbrud. Symptomerne på abstinens kommer ofte ikke med det samme, fx vil de først optræde efter ca. 1 uge ved ophør af diazepam.

Psykisk afhængighed
Ved psykisk afhængighed opstår en stærk trang til at indtage lægemidlet . Der behøver ikke samtidig at være tale om tilvænning og/eller abstinenser. Den psykiske afhængighed kan dog blive et alvorligt problem i de tilfælde, hvor personen tilsidesætter alt for at få stoffet. Det ses ofte ved eufomani.

Eufomani
Eufomani er misbrug af afhængighedsskabende stoffer ‑ især euforiserende. Denne bivirkning er ofte årsag til alvorlige problemer til skade både for den enkelte og for samfundet. Misbrugeren bliver her så forfalden til stoffet, at det skaffes i stadig større doser og for enhver pris. Der kan være tale om både fysisk og psykisk afhængighed.

Det er navnlig morphin og beslægtede stoffer, som kan give eufomani. Derfor gives disse lægemidler almindeligvis kun, når andre lægemidler ikke kan gøre samme gavn. Visse appetitnedsættende lægemidler, fx amfepramon, kan også fremkalde eufomani. Problemer med afhængighed kendes tillige for benzodiazepiner, fx diazepam og nitrazepam.

Fotosensibilitet

Visse lægemidler kan virke fotosensibiliserende, dvs. at de øger hudens følsomhed for lys. Udsættes huden her for sollys, vil nogle mennesker få hududslæt.

Både lægemidler til indvortes og udvortes brug kan virke fotosensibiliserende. Fx kan thiazider anvendt systemisk og tjære anvendt på huden give hududslæt. Også A‑vitaminsyre kan give lysoverfølsomhed og bør derfor anvendes om aftenen.

Ændret virkning

Ved intolerans får man en fuldstændig uventet og uønsket reaktion. Eksempelvis reagerer enkelte mennesker på benzodiazepiner ved at blive ophidsede og forvirrede, altså en virkning modsat den sædvanlige.

Lægemidler mod bivirkninger

Nogle gange anvendes et lægemiddel for at forebygge eller behandle bivirkninger, som et andet lægemiddel forårsager. Som eksempler kan nævnes afføringsmidler til patienter i behandling med lægemidler, fx opioider, der kan give forstoppelse, kvalmestillende lægemidler til patienter i behandling med lægemidler, der kan give kvalme, fx cytostatika og mælkesyrebakterier til forebyggelse af diare forårsaget af antibiotika.

Indberetning af bivirkninger

For mange nye lægemidler kender man ikke alle bivirkninger, før lægemidlet har været på markedet i mange år og været brugt af tusindvis af patienter. Ofte overraskes man over, at der pludselig bliver rapporteret alvorlige bivirkninger af ældre velkendte lægemidler. Det kan skyldes, at mistanken om eller beviset for en årsagssammenhæng først kommer, når adskillige patienter har indtaget lægemidlet. Det er derfor vigtigt, at der også efter markedsføringen er kontrol med lægemidlers bivirkninger. 

I det enkelte tilfælde er det sjældent muligt at bevise en sammenhæng mellem et lægemiddel og en uønsket virkning. Kun ved at indsamle så mange iagttagelser som muligt kan man få mistanke om årsagssammenhænge. Lægemiddelbivirkninger - også mistanker - indberettes til Lægemiddelstyrelsens bivirkningsnævn. Jordemødre, læger og tandlæger har pligt til at indberette bivirkninger, mens det for øvrigt sundhedspersonale er frivilligt. Medicinbrugere og pårørende kan også indberette bivirkninger direkte til Sundhedsstyrelsen. Det er ikke så nødvendigt at indberette velkendte og hyppige bivirkninger uden alvorlige følger, fx træthed efter psykofarmaka eller hududsæt efter penicilliner.

I følgende tilfælde skal der altid indberettes:

  • bivirkninger af nye lægemidler, markedsført inden for de seneste 2 år
  • livstruende eller dødeligt forløbende bivirkninger
  • bivirkninger, som forårsager invaliditet
  • bivirkninger, som forårsager sygehusindlæggelse eller forlænget sygehusophold
  • bivirkninger, som forårsager længerevarende eller varig uarbejdsdygtighed                
  • bivirkninger, som kan skyldes lægemiddelinteraktioner
  • afhængighed af lægemidler, der ikke er klassificeret som afhængighedsskabende 
  • medfødte misdannelser, hvor årsagssammenhæng med medicinindtagelse kan tænkes
  • uventede bivirkninger, der ikke er nævnt i Sundhedsstyrelsens produktresume
  • bivirkninger, som forårsages af magistrelle lægemidler og for lægemidler, der anvendes som følge af en udleveringstilladelse
  •  alvorlige bivirkninger og hændelser, som er sket under kliniske forsøg.

 Indberetningen skal ske senest 15 dage efter, at jordemoderen har fået formodning herom. De modtagne indberetninger registreres i Sundhedsstyrelsens database over bivirkninger, og der sendes oplysninger om bivirkningen til den virksomhed, der har ansvaret for lægemidlet. Endvidere sendes oplysninger om bivirkningen til EU's bivirkningsdatabase og til verdenssundhedsorganisationen WHO. Desuden vurderes kausalitetssammenhængen.

Indberetningen af bivirkninger danner grundlaget for at forebygge bivirkninger, idet "nye" bivirkninger hurtigt kan meddeles til medicinalpersoner via tidsskrifter. Registreringen af bivirkninger kan eventuelt føre til, at et præparat afregistreres, eller at det anvendes i begrænset omfang og kun ved særlige tilstande.

Forgiftninger

Ved lægemiddelforgiftninger forstås skadelige virkninger fremkaldt af doser, der er større end sædvanlige terapeutiske doser. Det er dog vanskeligt at skelne mellem egentlige forgiftninger og bivirkninger, opstået på grund af overdosering.

Hyppighed
Mange forgiftningstilfælde skyldes lægemidler; især er psykofarmaka, sovemidler og smertestillende midler ansvarlige. Hyppigt er årsagen dog også en kombination af enten flere lægemidler eller lægemidler og alkohol.

Nogle forgiftninger skyldes, at man bevidst indtager for stor en dosis for at undgå smerter eller andet ubehag. Evt. kan det være i forbindelse med et selvmordsforsøg.

Mange forgiftninger er dog utilsigtede og skyldes fejltagelser, fx ved brug af andres medicin, udenlandske præparater, gammel medicin eller forveksling, bl.a. ved omhældning i anden emballage eller opbevaring sammen med madvarer.

Børns nysgerrighed kan bevirke, at de forgriber sig på tillokkende medicin, hvis den opbevares på en måde, så de kan få fat i den.

Forgiftninger hos narkomaner skyldes ofte overdosis af et narkotikum. 
Forgiftninger behandles ofte ved indgift af specifikke modgifte, kaldet antidoter. Det kan fx være receptorblokerende midler. 
Medicinsk kul gives ofte for at hindre absorption af en gift. Kullet binder en række giftstoffer i mavesækken og er effektivt ved de fleste forgiftninger, hvis man søger hjælp tids nok.

www.giftlinjen.dk giver god information om forgiftninger.

Interakioner

Ved en interaktion forstås, at et lægemiddels virkning forandres ved samtidig eller forudgående indgift af et andet lægemiddel, forudsat at doseringen er uændret. Interaktioner kan medføre, at virkningen enten øges eller svækkes, eller at der opstår nye bivirkninger.

Interaktioner kan også forekomme mellem lægemidler og føde, lægemidler og alkohol (se disse afsnit), lægemidler og organismens egne stoffer samt mellem lægemidler og miljøgifte. På denne måde opstår en lang række interaktioner, som talrige eksperimenter og teorier også vidner om. Det er dog kun et mindretal, der har praktisk betydning, og man har derfor inddelt interaktioner i flere niveauer efter deres betydning.

Lægemidler med hyppige interaktioner
De lægemidler, der hyppigst giver interaktioner, har typiske egenskaber. Fx har de et lavt terapeutis indeks, lang halveringstid og gives i langtidsbehandling.

Aktuelle lægemiddelgrupper er fx:

  • blodtryksnedsættende lægemidler
  • antidiabetika
  • antiepileptika
  • vitamin K-antagonister
  • digoxin
  • psykofarmaka

Kombinationsterapi
I nogle tilfælde kan en interaktion være en fordel, og man søger at tilstræbe den. Det kaldes kombinationsterapi, hvor formålet i reglen er at få en forstærket virkning (synergistisk virkning). Der kan enten være tale om en additiv effekt (totalvirkningen er lig summen af stoffernes virkning, dvs. 1+1=2), eller potenserende effekt (stofferne forstærker hinandens effekt, dvs. 1+1=3).

Kombinationsterapi anvendes ofte ved anæstesi, behandling af forhøjet blodtryk, cancer og HIV infektioner. Ligeledes udnyttes ofte ved igangsætning brug af både prostaglandiner og oxytocin.

Årsagen til interaktioner mellem lægemidler kan være mange, fx kan de påvirke hinandens effekt på virkningsstedet, evt. ved receptoren. De kan også gribe ind i hinandens skæbne i organismen og derved ændre lægemiddelkoncentrationen i blodet (farmakokinetiske interaktioner). Farmakokinetiske interaktioner er de hyppigste vigtigste, og herunder er det især hæmning af hinandens metabolisme, der kan forklare de fleste interaktioner. På fig. 21 ses en oversigt over interaktionsmekanismer.

Fig.21: Oversigt over interaktionsmekanismer

Interaktioner på virkningsstedet

Stoffer med fælles virkninger kan forstærke hinanden. Eksempler er sovemidler, antihistaminer og alkohol, der forstærker hinandens sløvende virkning på centralnervesystemet.

Samtidig indtagelse af flere stoffer, der har en blodfortyndende virkning, kan forstærke effekten. Fx kan acetylsalicylsyre givet sammen med warfarin bevirke, at der opstår indre blødninger. Ligeledes kan samtidig brug af PDE-5-hæmmere, fx sildenafil, og nitroglycerin udløse et voldsomt blodtryksfald. 
Omvendt kan visse lægemidler hæmme hinandens effekt, fordi de har modsat rettet virkning. Fx ophæver naloxon virkningen af opioider (fx morphin), og K‑vitamin ophæver virkningen af orale antikoagulantia. Det kan udnyttes i forbindelse med overdosering og ved forgiftninger.

Farmakokinetiske interaktioner

Farmakokinetiske interaktioner kan ske på absorptionsplan, ved ændring af proteinbindingsgraden og ved ændring af omdannelsen og udskillelsen af lægemidler.

Absorption
Lægemidlerne kan gribe ind i absorptionen af hinanden. Fx kan præparater med jern, kalk og syreneutraliserende midler binde tetracycliner og nedsætte deres absorption. Sådanne interaktioner kan ofte forebygges ved tidsforskudt indtagelse.

Adsorption
Medicinsk kul kan hæmme absorptionen af mange stoffer ved at adsorbere disse stoffer. Det udnyttes som en tilsigtet interaktion ved mange forgiftningstilfælde.

Proteinbinding
Nogle proteinbundne lægemidler bindes til de samme bindingssteder på albuminmolekylet som organismens egne stoffer. De konkurrerer herved om pladserne, og det kan bevirke, at mængden af frit stof bliver større. Fx kan proteinbundne sulfonamider fortrænge affaldsstoffet bilirubin fra proteinbindingsstederne hos nyfødte. Derved kan mængden af bilirubin i blodet blive forhøjet og give alvorlig gulsot (kernicterus). Den gulsot, man ser hos mange nyfødte, skyldes også bilirubin, men den er almindeligvis godartet.

Nedsat leveromsætning
Nogle lægemidler konkurrerer indbyrdes om at blive nedbrudt i leveren, idet de omdannes ved hjælp af de samme enzymer. Et eksempel er ciprofloxacin, der hæmmer nedbrydningen af warfarin. Herved øges plasmakoncentrationen af warfarin med risiko for blødninger. På samme måde kan erythromycin hæmme nedbrydningen af verapramil.

Enzyminduktion

Nogle lægemidler er i stand til at øge leverens evne til at omdanne lægemidler. Det sker ved enzyminduktion, hvor mængden af enzymer øges. Enzyminducerende lægemidler, fx phenytoin, carbamazepin og rifampicin og perikon, kan derved øge omdannelsen af andre lægemidler og nedsætte deres effekt. Dette forhold kræver, at dosis af visse lægemidler skal øges under behandlingen med et enzyminducerende lægemiddel, hvis der skal opnås samme effekt som tidligere. Patienten kan også blive overdoseret, hvis et enzyminducerende lægemiddel seponeres, uden at der foretages dosisændringer.

Udskillelse
Flere lægemidler kan konkurrere om at blive udskilt via nyrerne. Fx hæmmer probenecid udskillelsen af penicillin, acetylsalicylsyre kan hæmme udskillelsen af methotrexat, og diuretika kan hæmme udskillelsen af lithium.

Hvad gør man i praksis
Det man gør i praksis er, at man i nogle tilfælde undgår samtidig behandling med bestemte lægemidler, eller at lægemidlerne evt. tages tidsforskudt. I andre tilfælde skal man blot være opmærksom på interaktioner og observere for bestemte virkninger, eller lægen kan indrette doseringen derefter.

Den nationale Interaktionsdatabase, interaktionsbasen.dk, beskriver interaktioner mellem registrerede lægemiddelstoffer, udvalgte naturlægemidler samt stærke vitaminer og mineraler

Formålet med Den nationale Interaktionsdatabase er at have et redskab, der i den kliniske hverdag på en nem og overskuelig måde beskriver lægemiddelinteraktioner, deres kliniske betydning og hvilke forholdsregler (rekommandationer) man bør tage i forbindelse med interaktioner.

Rekommendationerne kan være:

  • Kombinationen bør undgås se klasseeffekt (rød)
  • Kombinationen kan anvendes med dosisjustering (gul)
  • Kombinationen kan anvendes med forskudt indtagelsestidspunkt (gul)
  • Kombinationen kan anvendes under visse forholdsregler (gul)
  • Kombinationen kan anvendes (grøn).

  En interaktions betydning afhænger af de pågældende lægemidlers egenskaber - især det terapeutiske indeks - lægemiddelformen, dosis størrelse og behandlingstid. Den praktiske betydning afhænger dog i lige så høj grad af patientens individuelle tilstand, fx lever-nyrestatus, genetiske forhold og sygdomsmæssige tilstand. Patientvariationen over for interaktioner er erfaringsmæssigt stor. Genetiske forhold synes at spille en vigtig rolle.

En inddeling af interaktioner hviler altid på et fagligt skøn. Det skyldes, at vor viden om interaktioner ikke er så eksakt, samt at interaktioner ikke altid er vurderet ens i forskellige opslagsbøger og elektroniske opslagsværker.

Interaktioner med alkohol

Alkohol kan forstærke eller nedsætte virkningen af lægemidler. Interaktioner med alkohol ses for stoffer, der ligesom alkohol har en sløvende virkning på centralnervesystemet. Det gælder bl.a. antihistaminer til transportsyge, opioider og psykofarmaka, især anxiolytika og sovemidler. Mave‑tarmgener ved brug af fx cabergolin kan forværres af alkohol.

Nogle lægemidler kan, indtaget sammen med alkohol, give symptomer, der minder om Antabus‑virkningen blot i mild form. Det drejer sig bl.a. om metronidazol.

Medicin og føde

Absorptionen af orale lægemidler forsinkes i reglen, hvis der indtages føde sammen med et præparat. Den samlede mængde lægemiddel, der absorberes (absorptionsfraktionen), er dog næsten altid den samme.

Ved ønske om en hurtig virkning, fx ved hovedpine, må man undgå føde samtidig med lægemidlet og udelukkende indtage det med rigelig væske. Ved en behandling, der strækker sig over længere tid, vil virkningen dog ikke forsinkes ved samtidig fødeindtagelse. Indtages fx NSAID-stoffer gennem længere tid mod gigt, opnås således en konstant plasmakoncentration, der ikke påvirkes af, at absorptionen er forsinket i mindre grad.

Der findes ikke generelle retningslinier for, om lægemidler skal tages til måltiderne, medmindre lægemidlerne skal bruges i forbindelse med fordøjelsen af føde. For nogle lægemidler vil det være en fordel med samtidig fødeindtagelse, idet risikoen for mavegener herved mindskes, og for enkelte præparater kan absorptionen bedres. Endvidere husker patienten bedre at tage medicinen, når det sker til måltiderne.

 Egenskaber ved nogle lægemidler bevirker dog, at de ikke bør tages til maden. Det gælder situationer, hvor føde nedsætter absorptionen eller giver bivirkninger af lægemidlet. Der findes også eksempler på, at enkelte fødeemner ophæver eller forstærker virkningen af præparater.

Lægemidler der bør indtages med føde, eksempler

Lægemidler, der som bivirkning har en lokalirriterende virkning på maveslimhinden, kan med fordel tages sammen med føde, da generne bliver mindre. Eksempler på dette er NSAID-stoffer og metformin.

Fordøjelsesenzymer
Præparater med fordøjelsesenzymer skal tages til måltiderne, idet de anvendes for at erstatte kroppens egen produktion, der træder i funktion, når føden passerer mavesæk og tarm.

Antidiabetika
Antidiabetika skal indtages sammen med eller lige før måltiderne, da koncentrationen af blodsukker herved bliver mere konstant.

Lægemidler der ikke bør tages med føde, eksempler

Tetracyclin
Ved behandling med tetracyclin er der risiko for, at samtidig fødeindtagelse nedsætter virkningen. Det skyldes, at tetracyclin danner uopløselige salte med bl.a. aluminium, calcium, magnesium og jern. Tetracyclin bør således ikke tages sammen med mælkeprodukter, da de er rige på calcium. Endvidere bør ciprofloxacin og norfloxacin heller ikke indtages sammen med mælkeprodukter.

Antibiotika, især bredspektrede, kan ændre den normale tarmflora og fremkalde diaré. Det kan afhjælpes ved at spise yoghurt eller præparater med mælkesyrebakterier mellem doserne, da den normale tarmflora herved genopbygges.

Syreneutraliserende midler
Syreneutraliserende midler indtages mellem måltider ne, idet mavesyren generer mest, når maven er tom.

Væskeindtagelse

Indtagelse af væske har betydning for absorptionen af et lægemiddel til oral brug. Det gælder især tabletter, hvor frigørelsen af lægemiddelstof sker hurtigere, når tabletten indtages med rigelig væske (fig. 22), dvs. et helt glas vand.

Fig.22: Væskeindtagelsens betydning

Af figuren ses, at virkningen indtræder hurtigere samtidig med, at der opnås en højere plasmakoncentration, når orale lægemidler indtages med rigelig væske.

Desuden sikrer indtagelsen af væske, at lægemidlet ikke sætter sig fast i spiserøret, hvor lægemidlet kan give stærk irritation undertiden med ætsninger. Patienten mærker sjældent, at et præparat sætter sig fast i halsen, idet generne først kommer senere. Evt. kan de opdages i forbindelse med, at der indtages føde. Hvis lægemidlet når ned i mavesækken, kan det ligge her og irritere maveslimhinden, hvis der er mangel på væske.

Den væske, der indtages, kan have betydning for virkningen af et lægemiddel. Anvendes fx mælk, kan visse lægemiddelstoffer - herunder tetracycliner - bindes til kalken i mælken. Det bevirker, at virkningen formindskes, eller endog helt kan udeblive. Surt og basisk reagerende væsker, fx cola og mælk, bør ikke vælges, idet ændret pH i mavesaften kan ændre opløseligheden af et ioniserbart lægemiddelstof, og stedet for frigivelse kan ændres, fx kan syreresistent overtræk opløses for tidligt.

Grapefrugt (også grapefrugtjuice) forstærker virkningen af visse lægemidler, fx nifedipin. Det skyldes, at grapefrugt hæmmer et enzym i leveren, som normalt omdanner og nedbryder disse lægemidler.

Lægemidler og trafik

Visse lægemidler kan virke sløvende eller berusende. Disse lægemidler kaldes "trafikfarlige", da de efter indtagelse kan fremkalde farlige situationer i trafikken på grund af nedsat reaktionsevne. De aktuelle lægemidler er mærket med advarselstrekant. Advarslen gælder også for arbejde med farlige maskiner og ved andet risikofyldt arbejde. 

Sløvende lægemidler

Eksempler på lægemidler, der virker sløvende er:

  • antiepileptika
  • sovemidler
  • anxiolytika
  • antihistaminer til transportsyge
  •  visse hostemidler
  • opioider       
  • muskelafslappende midler.

Indtages disse trafikfarlige lægemidler sammen med alkohol, kan deres sløvende virkning forstærkes væsentligt. 

Trafikfarlige lægemidler uden advarselstrekant
Advarselstrekanten er forbeholdt de lægemidler, som virkelig udgør en trafikfare. Der findes dog også lægemidler, som ikke er mærket med advarselstrekant, men som alligevel kan være trafikfarlige i visse situationer. Det gælder fx antipsykotika og antidepressiva. Overdosering med insulin kan give for lavt blodsukker med svimmelhed, utilpashed og nedsat reaktionsevne,  kan være farligt i trafikken. Lægemidler, der nedsætter blodtrykket kan give de samme symptomer.  

Praktiske forhold
Der kan være betydelige individuelle variationer mht. et lægemiddels sløvende effekt, og i hvor høj grad det nedsætter reaktionsevnen. Patienter, der er i behandling med trafikfarlige lægemidler, bør derfor undgå at køre bil og lignende, indtil lægemidlets virkninger og bivirkninger kendes. 

Et lægemiddels trafikfarlige evne hænger dog i reglen sammen med dosis størrelse, og ofte vil enkeltdoser eller langvarig dosering ikke indebære nogen risiko. Den sløvende virkning er i reglen også mest udtalt i begyndelsen af behandlingen, fx i den første uge, og ved øgning af dosis eller ved præparatskift. 

Advarselstrekanten må ikke misforstås sådan, at patienter i langtidsbehandling holder op med at tage medicinen, hvis de ønsker at køre bil. Af hensyn til trafiksikkerheden er det oven i købet vigtigt, at fx epileptikere er i en god forebyggende behandling.