4. Lægemidler og graviditet

Placentapassage og fosterets farmakologi
Dyreeksperimentelle forhold
Humane undersøgelser
Klassificering af lægemidler
Faderens lægemiddelindtagelse
Generelle synspunkter og information til forældre
Oversigt over kategorier af lægemidler, anvendt under graviditet

Forældrenes første spørgsmål efter fødslen er ofte: Er barnet velskabt? Dette gør det umiddelbart klart, hvor vigtig bekæmpelsen af fosterskader er. Problemets alvor fremgår også af, at medfødte misdannelser og for tidlig fødsel er de væsentligste årsager til spædbørnsdødelighed omkring fødselstidspunktet.

Selv om mange lægemidler næppe i sig selv indebærer en risiko for fosterskader, er det uundgåeligt, at lægemidler på grund af thalidomidkatastrofen indgår i enhver diskussion om fosterskader. I begyndelsen af 60'erne nåede thalidomid, et mildtvirkende sove- og beroligende middel, at blive årsag til, at flere tusinde børn fødtes med svære misdannelser, bl.a. i form af næsten manglende arme, inden man opdagede årsagssammenhængen. Siden den tid har lægemidlers risiko for teratogen virkning tiltrukket sig en særlig opmærksomhed.

Ved medicinsk behandling af de fleste lidelser i graviditeten er frygten for lægemiddelfremkaldte misdannelser dog overdreven, og i dag indgår brug af lægemidler som en vigtig del af obstetrikken. En fejlagtig eller overdreven frygt for at behandle gravide kvinder med lægemidler kan medføre utilstrækkelig behandling, unødvendige lidelser for den gravide eller abort af fuldstændig normale børn efter medicinsk behandling. Men på den anden side er vor viden om risikoen ved brug af lægemidler til gravide på nogle punkter fortsat mangelfuld, specielt hvad angår andre uønskede virkninger end misdannelser. Vor viden om lægemidlers langsigtede betydning for barnets funktion, mentale og motoriske udvikling er kun sporadisk belyst.

Epidemiologiske studier tyder på, at gravide indtager flere lægemidler end ikke-gravide i samme aldersgrupper. Således viser de fleste nyere undersøgelser, at mindst halvdelen har indtaget et eller flere lægemidler under graviditeten, men ofte er der tale om adskillige lægemidler. Ifølge en fransk undersøgelse (8) indtages hyppigst svage analgetika og antibiotika, dernæst kommer lægemidler mod forstoppelse, kvalme eller halsbrand. Lægemiddelforbruget under graviditet viser dog en faldende tendens. En gruppe af gravide har brug for kontinuert medicinsk behandling pga kroniske sygdomme eller disposition for svære svangerskabskomplikationer, fx diabetes mellitus, epilepsi eller disposition til tromboemboliske komplikationer. 
Undersøgelser (9) viser også, at op til 20 % af gravide i 1. trimester udsættes for mindst 1 lægemiddel med en kendt risiko for fosterbeskadigende effekt. Men forbruget af potentielt farlige lægemidler var mindre i 1. trimester end i perioden før graviditeten, og forbruget aftog i løbet af graviditeten. En dansk undersøgelse (14) viser et stigende forbrug af antibiotika og antidepressiva blandt førstegangsgravide.

En norsk undersøgelse (11,12) viser, at gravide generelt er positive over for brug af lægemidler under graviditet, og mener at de er sikre at bruge. Men samtidig overvurderer gravide risikoen for forsterskader. Førstegangsgraviditet, høj alder, høj uddannelse og fravalg af lægemiddelforbrug under graviditet karakteriserer gravide med høj opfattelse af risiko. Nogle, især lavtuddannede, betragter generelt medicin som skadelig og mener, at risikoen ved naturmedicin er mindre.

En svensk undersøgelse (17, 18) bekræfter, at gravide er meget opmærksomme på mulige ricisi ved indtagelse af lægemidler under graviditet og også, at de overestimerer risikoen. En stor del af gravide med en kronisk lidelse afstår fra at bruge vigtig medicin, fx 38,7% med depression og 8,9% med en sygdom, hvor medicinsk behandling er nødvendig eller stærkt rekommenderet. Ca. halvdelen af kvinderne havde bekymringer om føtale misdannelser ved brug af lægemidler under graviditet. Heldigvis var tilliden til rådgivning fra sundhedsprofessionelle stor.

Årsager til fosterskader

Fagområdet teratologi omfatter studiet af medfødte misdannelser. Ved en misdannelse forstår vi i dag enhver skade - morfologisk, biokemisk eller adfærdsmæssig - der er fremkaldt under fosterudviklingen, og som først viser sig efter fødslen eller eventuelt senere. Et lægemiddel eller en anden faktor, der kan fremkalde en misdannelse, har altså teratogen egenskab.

Hyppigheden af medfødte misdannelser skønnes at være 2-3 procent. Medfødte defekter skyldes sædvanligvis flere faktorer og er ofte følgen af et samspil mellem arv og miljø. I mange tilfælde er årsagerne til fosterskader ukendte. Der er en betydelig usikkerhed, når man skal vurdere, om en bestemt påvirkning under graviditeten øger hyppigheden af misdannelser. Det skønnes, at under 1% af alle medfødte misdannelser skyldes lægemiddelpåvirkning.

Yderligere vanskeliggøres vurderingen af, at graviditeten ikke kan betragtes som en enhed, idet et stof med kendt fosterbeskadigende effekt måske skal udøve sin virkning inden for en snævrere periode af graviditeten for at være årsag til en teratogen effekt. Ofte er det meget vanskeligt at tidsfæste en bestemt lægemiddelpåvirkning.

Mange lægemidler, som har været anvendt i årevis til millioner af patienter, føler man sig dog ret sikre på med hensyn til manglende fosterbeskadigende effekt. For andre lægemidler, hvor en lille hyppighed af en specifik fosterbeskadigelse er konstateret, kan det være svært at bedømme, om det i virkeligheden er lægemiddelterapien eller selve sygdommen, der er årsag eller om det måske er sygdom plus lægemiddel, man skal have opmærksomheden rettet imod. Der er altså tale om flere årsagsbetingede faktorer, og i denne forbindelse kan det være svært helt at frikende noget lægemiddel.

Generelle principper for hvordan fosterskader opstår

Følgende 6 generelle principper for teratologi findes:

1. Fosterets genotype og hvordan denne reagerer med miljøfaktorer.

2. Fosterets udviklingsstadium.

3. Fosterbeskadigende stoffer har et begrænset antal specifikke virkningsmekanismer i celler og væv i udvikling.

4. En unormal udvikling kan medføre fosterdød, misdannelser, væksthæmning eller funktionelle forstyrrelser.

5. Risikoen og sværhedsgraden af fosterskader øges med stigende dosis.

6. Mængden af skadelige stoffer, som kan passere placenta.


1. Fosterets genotype og hvordan denne reagerer med miljøfaktorer

Arvelige egenskaber bestemmer i høj grad fosterets følsomhed for fosterbeskadigende stoffer. Årsagerne til fosterskader er et samspil mellem genetiske og miljømæssige faktorer. For eksempel kan glukortikoider fremkalde ganespalte hos mus, men næppe hos andre pattedyr. Hos mennesker menes glukokortikoider at kunne øge risikoen for læbe/ganespalte i familier, hvor der er arvelig disposition for denne defekt.

Mennesker og højere aber er følsomme for thalidomids fosterbeskadigende effekt, mens kun få stammer af mus og rotter lader sig påvirke.

2. Fosterets udviklingsstadium

Under præimplantationsperioden, dvs. de første 2 uger efter konceptionen, er blastocysten almindeligvis ret modstandsdygtig over for påvirkninger af lægemidler. Udsættes fosteret for en skadelig påvirkning i denne periode, fører dette i reglen til abort, eller fosteret overlever med en let forsinket udvikling (embryotoksisk effekt). I væv fra aborterede fostre er der en stor hyppighed af anomalier.

I den følgende periode, kaldet organogenesen, 13-56 dage efter konceptionen, er fosteret særlig følsomt for skadelige påvirkninger, idet de forskellige organer og systemer uddifferentieres i dette tidsrum. Fx er følsomheden for nervesystemet størst 15-25 dage efter konceptionen, for hjertet 20-40 dage og for lemmerne 24-46 dage. Derfor bør lægemidler kun gives på tvingende indikationer til gravide i denne periode, og man bør foretrække et i mange år velkendt og sikkert præparat.

Visse organtyper er ikke færdigdannet i 1. trimester. Dette gælder fx kønskirtlerne, tænderne og centralnervesystemet. Sværere misdannelser opstår oftest i tidlige udviklingsstadier, mens mindre defekter kan opstå, så længe der sker en differentiering og udvikling i et organ.

3. Fosterbeskadigende stoffer har et begrænset antal specifikke virkningsmekanismer i celler og væv i udvikling

Nogle teratogene stoffer fremkalder genmutationer, ændringer i nukleinsyrernes struktur og funktion, kromosombrud og påvirkning af mitosen. Andre virkningsmekanismer er ændret energitilførsel, iltmangel, dannelse af skadelige frie radikaler, membranforandringer, osmotisk uligevægt og enzymhæmning eller virkning som antimetabolit, fx folinsyreantagonister, hvor fosteret berøves vigtige næringsstoffer.

Man har ikke kunnet konstatere nogen sammenhæng mellem stoffets kemiske struktur og dets teratogene effekt. Ej heller er der nogen relation mellem den farmakologiske og den teratogene virkning. Både adrenerge og kolinerge receptorer er påvist hos humane fostre fra 8.-10. uge, men hvad dette betyder for lægemiddelvirkningen på fosteret er uafklaret. Teratogene stoffer er endvidere karakteriseret ved, at de normalt ikke er giftige for moderen.

4. En unormal udvikling kan medføre fosterdød, misdannelser, væksthæmning eller funktionelle forstyrrelser

a. Fosterdød

En forholdsvis stor procentdel af alle graviditeter ender med abort eller dødfødsel. Udstødes et dødt foster før 28. uge, registreres det som en abort, og efter denne tid en dødfødsel. Af de registrerede graviditeter regner man med, at 10-15 % ender med fosterdød. Dertil kommer de, der udstødes så tidligt, at graviditeten ikke registreres, og som derved kun opfattes som forsinket menstruation. Årsagerne til fosterdød kan være mange, men de stoffer, der kan føre til misdannelser, kan normalt også give fosterdød.

b. Misdannelser

Misdannelser fremkaldes hovedsageligt i 1. trimester, men registreres som regel ikke under graviditeten og ses først ved fødslen.

Der findes både lette og svære misdannelser. Svære misdannelser omfatter de skader, der ofte kan medføre invaliditet eller død, og som udgør en trediedel af de registrerede misdannelser. Disse kan eksempelvis være hydrocephalus, anencephali, spina bifida, læbe/ganespalte, brok, hjertelidelser og Downs syndrom. De lettere misdannelser udgør de resterende 2 tredjedele af registrerede misdannelser og kan være omphalocele, navlebrok, vandbrok, sammenvoksning af fingre og tæer, fodstillingsfejl. De lettere misdannelser kan let korrigeres eller vil ikke genere personen gennem livet.

Forskellige teratogene påvirkninger kan fremkalde samme slags misdannelser, og et bestemt teratogen kan give flere forskellige misdannelser samtidig, et syndrom. Som eksempel kan nævnes det føtale alkoholsyndrom og det føtale valproatsyndrom. 

Til toppen

c. Væksthæmning

Lav fødselsvægt har ofte negativ betydning, idet der er en sammenhæng med øget neonatal mortalitet. Mange miljøgifte kan give væksthæmning, fx DDT, nikotin og alkohol.

d. Funktionelle forstyrrelser

Funktionelle forstyrrelser er en anden type fosterskade end de rene misdannelser. Dette kan fx være synsskader, høreskader, neurologiske skader (fx cerebral parese) og intelligensdefekter. Denne type af skader kan være fremkaldt i fosterstadiet og skyldes forandringer i organernes udvikling, selv om organernes udseende kan være normale.

De fremkaldes som regel i 2. og 3. trimester og er ofte bivirkninger, som også kan ses hos voksne. Det kan være blødning hos nyfødte efter behandling med vitamin-K antagonister, høreskader efter aminoglykosider og tandskader på grund af tetracykliner.

Funktionelle forstyrrelser kan også være fremkaldt omkring fødselstidspunktet (perinatal effekt), fx kan Fenemal og opioidanalgetika give respirationsinsufficiens hos den nyfødte. Abstinenssymptomer er observeret hos nyfødte af narkotikamisbrugende mødre.

Endvidere kan sulfonamider forværre den nyfødtes tendens til gulsot (ikterus), idet kraftigt proteinbundne lægemidler kan fortrænge bilirubin fra serumproteiner og dermed øge koncentrationen af det toksiske affaldsprodukt bilirubin.

Endvidere synes fosterets miljø og ernæringstilstand at være afgørende for senere sygelighed. Flere nyere undersøgelser har sandsynliggjort, at der er en sammenhæng mellem føtal vækst og vækst i barnealderen samt risikoen for udvikling af kroniske sygdomme i voksenalderen som fx akut myokardieinfarkt, forhøjet blodtryk, type 2-diabetes, lungesygdomme og fedme. På basis af disse fund har man fremsat programmeringshypotesen, der siger, at indgreb i kritiske perioder af organers udvikling kan medføre permanente skader.

5. Risikoen og sværhedsgraden af fosterskader øges med stigende dosis.

Næsten alle erfaringer i teratologi tyder på, at unormal udvikling kun fremkaldes, når dosis overstiger en bestemt tærskel, dvs. der findes et lavere dosisområde, hvor der ikke er teratogene virkninger.

Endnu er erfaringerne for væksthæmning og funktionelle forstyrrelser dog begrænsede. Den typiske dosis/virkningskurve for teratogene virkninger er brat stigende. Men der er i høj grad en indirekte sammenhæng mellem det kritiske tidspunkt i fosterudviklingen og den kritiske dosis, idet dosis ikke behøver at være så stor, hvis man på et kritisk tidspunkt i den organdannende periode udsættes for et bestemt teratogent stof.

Endvidere er risikoen for fosterskader også afhængig af varigheden af den teratogene påvirkning. Jo længere behandlingstid eller virkningstid af lægemidlet, jo større er sandsynligheden for, at der gribes ind i udviklingen af et bestemt organ.

6. Mængden af skadelige stoffer, som kan passere placenta.

Dette afhænger igen af fysisk/kemiske egenskaber ved lægemidler og fysiologiske forhold hos moder og foster, se afsnittet om placentapassage og fosterets farmakologi.

Til toppen

Placentapassage og fosterets farmakologi

Hvorvidt et lægemiddel, som gives til moderen, kan virke på fosteret, er i sidste instans afhængig af, i hvilken grad lægemidlet passerer placentamembranen. Langt de fleste lægemidler har sådanne egenskaber, at en del af den indtagne dosis når frem til fosteret. På den anden side er placentapassage absolut ikke ensbetydende med, at stoffet dermed kan fremkalde fosterskader. Der kendes mange eksempler på lægemidler, der meget let passerer placenta, men som ikke har nogen beviselig fosterskade.

Placentapassagen afhænger af farmakokinetiske egenskaber ved lægemidlet. I det følgende gives en oversigt over de vigtigste faktorer, som er bestemmende for placentapassagen af lægemidler.

Transporten via placentamembranen

Passage af lægemidler gennem placenta er næsten udelukkende passiv, dvs. diffusion følgende de almindelige regler for lægemidlers passage af biomembraner.

Placenta er mere gennemtrængelig end mange andre af organismens membraner og slet ikke så selektiv som fx blod-hjernebarrieren. især tillader placenta i højere grad end blod-hjernebarrieren passage af vandopløselige stoffer.

Specialiseret transport spiller derimod en stor rolle for transporten af biologiske stoffer som aminosyrer, glukose, vandopløselige vitaminer og visse ioner. Hvis moderens indtagelse af kalk og jern er utilstrækkelig til at dække både moderens og barnets behov, er det ofte kun moderen, som kommer til at lide under mangelen. Kun i enkelte tilfælde, hvor den kemiske struktur ligner de biologiske stoffer, har denne transportform betydning for lægemidler. Dette gælder eksempelvis digoxin, visse cytostatika, visse antiepileptika og lægemidler mid HIV-virus.

I nogle tilfælde kan transporten over placenta også foregå ved faciliteret diffusion, pinocytose, fagocytose eller passage via beskadiget membran.

Det kan tage relativt lang tid, inden ligevægt er indstillet. Derfor ses som regel lavere koncentration i fosterets blod end i moderens.

Faktorer, der begunstiger passage af placenta:

molekylvægt < 600 
udpræget lipidopløselighed 
ringe ionisation 
ringe proteinbinding 
god blodgennemstrømning af placenta

Fysisk-kemiske egenskaber ved lægemidlet

Lipidopløselighed og dissociationsgrad 
Lægemidler, der er lipidopløselige og primært forekommer i uioniseret tilstand ved den fysiologiske pH, er blandt de stoffer, som hurtigt passerer placenta. Mens polære stoffer, som er stærkt ioniserede ved den fysiologiske pH, synes at passere langsommere.

Proteinbinding
Proteinbindingsgraden er lavere hos fosteret end hos moderen. Et stærkt proteinbundet lægemiddel må således forventes at have lavere totalkoncentration i plasma hos fosteret end hos moderen, når diffusionsligevægt er indtrådt.

På grund af den store forøgelse af plasmavolumenet under graviditeten er albuminkoncentrationen hos moderen ved fødselstidspunktet betydeligt lavere end hos ikke-gravide. Barnet vil altså mod slutningen af graviditeten have relativt større albuminkoncentration end moderen og dermed større proteinbindingskapacitet. Dette betyder, at proteinbindingen for nogle lægemidler mod slutningen af graviditeten er højest hos fosteret. Hos mennesker finder man da også højere salicylatkoncentrationer i plasma hos det nyfødte barn end hos moderen. Det samme gælder fx diazepam, phenobarbital (Fenemal), phenytoin og valproat og visse antibiotika.

Molekylvægt
Store molekyler, fx heparin, thyroxin eller dextran, kan vanskeligt passere placenta. Som en grov regel gælder, at stoffer med en molekylvægt over 1000 ikke passerer. Der findes dog visse store molekyler, som kan passere, fx globuliner. Endog erytrocytter kan i nogle tilfælde passere membranen.

Stoffer med en molekylvægt under 600 kan i regelen passere placenta. De fleste anvendte lægemidler har netop en molekylvægt på 200-400. De mellemliggende, altså stoffer med molekylvægt mellem 600 og 1000, er det vanskeligt at udtale sig om. Digoxin, der har en molekylvægt på 781, kan let passere placenta.

Specielle farmakokinetiske forhold hos moderen og fosteret

Det interessante i systemet lægemiddel-moder-foster er dets kontinuerlige forandring under graviditetens forløb. Lægemiddelmolekylet er det samme, moderorganismen til en vis grad også, men fosteret er hele tiden under udvikling.

Svangerskab frembringer forandringer i moderens organisme. Moderens plasmavolumen og extracellulære væske øges. Albuminkoncentrationen i plasma aftager. Hjertets aktivitet er øget, hvilket medfører, at også nyrefunktionen er øget. Man ser da også, at visse lægemidler, der udskilles renalt, hurtigere elimineres under graviditet. Dette gælder fx lamotrigen, ampicillin, gentamycin, cefazolin, digoxin og litium. Det betyder, at dosis af visse lægemidler må øges under graviditet for at opretholde den nødvendige plasmakoncentration, så der sikres en god effekt. Ændringerne vil sædvanligvis tiltage i løbet af graviditeten og nå sit maksimale i 2. eller 3. trimester. Plasmakoncentrationen normaliseres som regel i løbet af 1-2 uger efter fødslen (16).

Leverens enzymaktivitet øges i 1. og 2. trimester for senere at aftage, men hvad dette betyder for lægemiddelmetabolismen er ikke klarlagt. Ved behandling af gravide med phenytoin opnås ofte lavere plasmakoncentration på grund af stoffets hurtigere metabolisme.

Hos gravide med emesis kan oral indtagelse af nødvendig medicin vanskeliggøres. Der kan være vekslende absorption i forbindelse med opkastning og nedsat patientcompliance, hvilket fører til lavere plasmakoncentration af lægemidlet. Man kan forsøge at udskyde indtagelsestidspunktet til senere på døgnet, hvor kvalmen er mindre udtalt.

Under graviditet ses tillige en nedsat gastrointestiel motilitet, der medfører en forlængelse af ventrikeltømningstiden med 30-50%. Dette kan have betydning, hvis der ønskes en hurtigt indsættende virkning. Under fødslen er ventikeltømningen ligeledes nedsat, hvilket gør oral indtagelse uhensigtsmæssig hos en kvinde i fødsel.

Den placentare blodgennemstrømning
Den fraktion af et udpræget lipidopløseligt lægemiddel, som passerer fra moderen til fosteret, synes at være direkte proportional med den maternelle blodgennemstrømning. Gennemstrømningen på den maternelle side er ca. 500 ml/min og på den føtale side ca. 250 ml/min, altså høje værdier.

Placentas anatomi
Den membran, der adskiller moderens blod fra fosterets blod, er i begyndelsen af graviditeten ca. 25 mikrometer tyk, ved slutningen af graviditeten derimod kun 2-4 mikrometer tyk. Data fra forsøg med gnavere viser, at placentapassagen er langsomst i 2. trimester og hurtigst i 1. og 3. trimester. Permeabiliteten af natriumioner og visse antibiotika øges i slutningen af graviditeten.

Elimination hos fosteret
Både placenta og fosterets lever har enzymer, som er i stand til at metabolisere lægemidler. Placentavæv kan under in vitro omstændigheder metabolisere mange lægemidler, idet der er påvist enzymsystemer, som kan indgå i omdannelse af lægemidler. Hvilken klinisk betydning dette kan have, er stadig uklart. Nogle af metabolitterne kan måske i sig selv være fosterbeskadigende. En del stoffer nedbrydes via epoxider, som kan have både mutagen, carcinogen, cytotoksisk og teratogen effekt. I placenta er også påvist et insulinnedbrydende enzym, insulinase, hvilket måske er med til at forklare det øgede insulinbehov hos diabetikere efter 1. trimester.

Fosteret kan anatomisk set kun skille sig af med stoffer ved passage tilbage til moderens blod og til amnionvæsken, da leverens metaboliske kapacitet er ringe.

Hvis lægemidlet ikke metaboliseres af fosteret, eller hvis det metaboliseres til ikke-vandopløselige metabolitter, vil det i regelen passere tilbage i uændret form over placenta.

Hvis derimod lægemidlet metaboliseres til vandopløselige metabolitter, kan disse dårligt transporteres tilbage via placenta. Sådanne metabolitter kan akkumuleres i fosteret eller udskilles i amnionvæsken.

Efter fødslen må barnet udskille tilført lægemiddel væsentligst ved metabolisme i leveren og ekskretion via nyrerne. Det nyfødte barns kapacitet for elimination af lægemidler er meget lavere end voksnes, og en række lægemidler har en betydelig længere halveringstid hos nyfødte.

Selv om lægemiddelpassage af placenta i nogen grad kan forudses ud fra stoffets fysisk-kemiske egenskaber og proteinbindingsgrad, bevirker placentas komplicerede opbygning og ændringerne i løbet af graviditeten, at eksperimentelle undersøgelser, sammenholdt med kliniske erfaringer, er nødvendige for de enkelte lægemidler. Eksperimenter på mennesker kan sædvanligvis kun foretages omkring fødselstidspunktet, hvor navlesnorsblodet er tilgængeligt for analyse. I enkelte tilfælde er der dog udført undersøgelser hos frivillige gravide kvinder, som har besluttet sig for legal abort.

Medikamentel terapi af fosteret

Oftest tænker man på risikoen for fosterskader, når lægemidler passserer placentamembranen, men i visse situationer er placentapassage tilstræbt. Dette gælder fx det profylaktiske tilskud af vitaminer, jern og kalk, hvor såvel moder som foster kan nyde gavn af behandlingen. Man kan også opleve situationer, hvor det er fosteret og ikke moderen, der er patient. Det gælder fx glukokortikoider der gives ved truende for tidlig fødsel for at udnytte den modnende effekt på fosterets lungevæv, så respiratorisk distress forebygges.

I nogle tilfælde er det forsøgt at behandle et foster med hjertesygdom. Som eksempel kan nævnes, at intrauterin takykardi er blevet behandlet ved indgift af digoxin til moderen.

Flere antibiotika kan bekæmpe mikroorganismer hos fosteret, samtidig med at moderens infektionssygdom behandles. Dette gælder fx behandling af syfilis med penicillin.

Til toppen

Dyreeksperimentelle forhold

Fertilitetsundersøgelser

I disse undersøgelser ønsker man at finde ud af, hvordan lægemidler indvirker på gonadernes funktion og på de befrugtede æg. Både hanner og hunner får lægemidlet før parringen. Hannerne behandles i 8 uger, så hele spermatogenesen dækkes. Hunnerne behandles i 2 uger under oogenesen og desuden i den første uge af drægtighedsperioden. Hos halvdelen af hunnerne udføres ofte kejsersnit den 13. dag i drægtighedsperioden. Antal levende og døde fostre, fosterresorptioner og uterusimplantationer registreres. Resten af hunnerne føder spontant. Antal levende, døde og misdannede unger registreres. Ungerne vejes, og vægtændringer observeres, til ungerne er 21 dage gamle.

Disse undersøgelser er relevante for alle lægemidler og kræves sædvanligvis udført før registrering af nye præparater.

Teratologi undersøgelser

Her undersøger man for embryotoksiske og misdannelsesfremkaldende effekter. Undersøgelsen udføres på mindst 2 dyrearter. De hyppigst anvendte dyrearter har hidtil været mus, rotter og kaniner. Dyrene deles i 3 grupper, hver gruppe på mindst 10 gravide hunner, og hver gruppe får sit dosisniveau.

Lægemidlet tilføres dagligt i den organdannende periode, eventuelt gennem hele drægtighedsperioden. Hannerne, som anvendes til parringen, skal være ubehandlede. Da gnavere æder det afkom, som er dødfødt eller misdannet, må fostrene udtages ved kejsersnit I eller 2 dage før forventet fødsel. Udseendet af uterus bedømmes, og for hvert dyr bestemmes antallet af levende og døde fostre, fosterresorptioner og uterusimplantationer. Savel levende som døde fostre iagttages for ydre misdannelser.

Derefter undersøges fostrene for organmisdannelser og skeletanomalier.

Ved registrering af nye lægemidler kræver sundhedsstyrelsen, at teratogentests er udført.

Undersøgelser for mutagen effekt, dvs. ændringer i arveegenskaberne, indgår som rutineundersøgelser ved gennemprøvning af nye lægemidler. Der vælges testprocedurer, som i videst mulig grad afslører både gen- og kromosomskader. Ofte udføres en kombination af in vitro og in vivo metoder, men på grund af den hurtige udvikling i mutagenicitetstests eksisterer der i dag ikke fastere retningslinier for prøvens udførelse. Viden om lægemidlers mutagene effekt er afgjort af betydning for vurdering af den fosterbeskadigende effekt.

Peri- og postnatale undersøgelser

I dette tilfælde ønsker man at undersøge lægemidlets påvirkning af fødselsprocessen og lægemidlets virkning på fosteret og den nyfødte. Dyrene behandles i den sidste trediedel af graviditeten og i laktationsperioden. Undersøgelsen udføres almindeligvis på 2 arter og med mindst 3 dosisniveauer. Hunnerne skal føde ungerne spontant. Forsinket eller langtrukken fødsel, kuldstørrelse, antal levende, døde og misdannede unger registreres. Ungernes vægt optegnes, og vægtændringer observeres, til ungerne er 21 dage gamle.

Sådanne undersøgelser kræver sundhedsstyrelsen undertiden udført for nye lægemidler, især for de lægemidler, der hyppigst anvendes til kvinder i den sidste del af graviditeten og/eller i ammeperioden.

Fordele og ulemper ved dyreforsøg

Dyreeksperimentelle metoder har generelt den fordel, at de hurtigt giver resultater, idet drægtigheden hos de mest brugte dyr er kort, og de føder flere unger på en gang. Endvidere kan dyreforsøg udføres under planlagte, kontrollerede betingelser.

Ulemper ved dyreforsøg er, at man ikke uden videre kan drage slutninger om eventuelle fosterskader hos mennesker ud fra dyreforsøg. Endvidere kan der være tale om store artsforskelle. Dette skyldes genetiske variationer, forskellige metaboliseringsveje og andre farmakokinetiske forhold. Gnavere har fx en anden placentastruktur end mennesker. Hyppigheden af medfødte spontane misdannelser kan være høj hos visse forsøgsdyr. Ved valg af forsøgsdyr til teratologitests er det vigtigt at anvende forsøgsdyr med en lav frekvens af medfødte spontane misdannelser og med en placenta, der ligner menneskets. Endelig er initieringen af den humane fødselsproces kun mangelfuldt belyst og er ikke sammenlignelig med andre arter.

Selv om dyreforsøgs prædiktive værdi er ringe, er det dog den mest udbredte opfattelse, at det er den eneste vej fremad.

Af etisk forståelige grunde kan nye lægemidler ikke afprøves på gravide kvinder, og vi har derfor ingen bedre metoder. Dyreforsøg kan også være vigtige i arbejdet med at finde mekanismerne, som ligger bag fosterskadernes opståen. Dog har man i de senere år udført forsøg på frivillige, gravide kvinder, som har bestemt sig for legal abort.

Til toppen

Humane undersøgelser

Oplysninger om fosterskader hos mennesker stammer oftest fra epidemiologiske undersøgelser, hvor lægemiddelforbruget under graviditeten registreres. Dette udføres som sammenlignende undersøgelser. Populationen kan bestå af en gruppe gravide, som behandles med det pågældende lægemiddel, og en gruppe gravide, der ikke behandles medikamentelt. En sammenligning af misdannelseshyppigheden i de to grupper er da mulig. Undersøgelsen kan udføres prospektivt (fremadrettet fra en forud valgt startdato). De fleste prospektive undersøgelser er baseret på interviews under svangerskabet, oftest i forbindelse med lægekonsultation. En alternativ metode er at udvælge børn med medfødte misdannelser og en gruppe sunde børn. Undersøgelsen kortlægger da lægemiddelforbrugets omfang i de to grupper af mødre. Resultaterne fra sidstnævnte undersøgelsesmetode er ikke så pålidelige, idet undersøgelsen altid er begrænset til at være retrospektiv (tilbageskuende) og er da, som enhver anden retrospektiv undersøgelse, behæftet med visse usikkerheder. Endvidere står størrelsen af de to grupper sjældent i et realistisk forhold til hinanden.

I retrospektive undersøgelser er mulighederne for bias (forudindtagethed, skævhed) store, idet der i sådanne undersøgelser altid er en tendens til overrapportering af medicinforbruget hos mødre til børn med misdannelser, dødfødte børn eller mødre, som har haft en ufrivillig abort. Såvel undersøgeren som moderen er mere tilbøjelige til at finde begivenheder, inklusive medicinindtagelse, der kan forklare det skete. Måske beror metodens usikkerhed snarere på en underrapportering hos mødre til sunde børn. Retrospektive studier laves ofte adskillige år efter, at svangerskabet er afsluttet, og oplysningerne kan derfor yderligere være tvivlsomme.

Også ved prospektive undersøgelser kan man få falske oplysninger, men disse vil ikke i samme grad være præget af graviditetens udfald. I sådanne prospektive undersøgelser er antallet af misdannede børn meget lavere, da de personer, der indgår i retrospektive undersøgelser, ofte er kvinder, hvis graviditet har fået et uheldigt forløb.

Til toppen

Klassificering af lægemidler

Såvel internationalt som nationalt overvåges forekomsten af fosterskader efter indtagelse af lægemidler. Der anvendes data fra såvel epidemiologiske opgørelser som kasuistiske meddelelser. Også resultater fra dyreforsøg og in vitro studier kan ligge til grund for klassifikation af lægemidler til gravide.

Lægemidlers teratogenicitet kan klassificeres på flere måder. Den hyppigst anvendte, som man vil støde på i engelsksproget litteratur, er de amerikanske registreringsmyndigheders, hvor lægemidlet kan kategoriseres i gruppe A,B,C,D eller X med stigende dokumentation for teratogenicitet. I gruppe A er der kontrollerede studier, der ikke har kunnet påvise fosterskader, mens der i gruppe X foreligger studier enten på dyr eller mennesker, der har kunnet påvise teratogenicitet, eller hvor der på anden måde er erfaring for risiko for fosteret, og hvor risikoen langt overstiger fordelen ved anvendelse af lægemidlet.

På medicin.dk klassificeres det enkelte præparats anvendelse under graviditet efter nedenstående system:

Kan om nødvendigt anvendes til gravide
Der foreligger ikke meddelelser om teratogenicitet hos mennesker eller dyr. Stoffet har været anvendt til gravide i mange år. Eller den systemiske absorption er så ringe, at skadelig påvirkning af fosteret må anses for usandsynlig. Eller hvis lægemidlet er et fysiologisk stof, der ikke anses for at have fosterskadelig effekt.

Bør ikke anvendes, utilstrækkelige data
Stoffet er ikke teratogent i dyreforsøg. Der foreligger ikke meddelelser om human teratogenicitet, men stoffet har kun været anvendt i begrænset omfang eller i kortere tid.

Må kun anvendes under visse forudsætninger
Der foreligger oplysninger om teratogenicitet enten hos dyr eller mennesker. Stoffet bør kun anvendes under kontrol af mor og foster, og kun på tvingende indikation. Behandlingen under graviditet kan være risikabel for fosteret enten pga. fosterskader eller ved uhensigtsmæssig farmakologisk virkning eller negativ effekt på det placentare kredsløb. Bør kun anvendes af særligt kyndige og under skærpet kontrol. 

Må ikke anvendes
Graviditet bør undgås under behandlingen. Brug af stoffet under graviditet indebærer stor risiko for fosteret, og graviditet bør frarådes i forbindelse med ordination af lægemidlet.

Medicin.dk's tekster vedrørende graviditet er primært rettet mod situationer, hvor det overvejes, om et lægemiddel kan anbefales under en kendt graviditet. Det er således ikke muligt at afgøre, om abort bør tilrådes i tilfælde af medicinindtagelse i graviditeten. Specialisthjælp bør søges i hvert enkelt tilfælde.

Til toppen

Faderens lægemiddelindtagelse

Betydningen af faderens lægemiddelforbrug for fosteret er indtil videre kun lidet udforsket. Fra dyreforsøg kendes eksempler, hvor hannens lægemiddelpåvirkning omkring parringstidspunktet har en skadelig effekt på afkommet. Dette gælder fx koffein, alkohol, metadon og thalidomid. Hos mennesker er visse miljøfaktorer, fx udsættelse for bly, stråling, tobaksrøg og inhalationsanæstetika hos faderen mistænkt for at øge risikoen for aborter og fosterskader. Desuden kan stråling, varme, pesticider og tungmetaller have en negativ virkning på germinalepitel.

Der kendes eksempler på lægemidler, der kan hæmme spermatogenesen og dermed nedsætte den mandlige fertilitet. Dette gælder især kønshormoner, der har virkning på testesfunktionen, dels ved undertrykkelse af gonadotropinerne og dels ved en direkte virkning på testes. Østrogener, planteøstrogener og østrogenlignende stoffer er mistænkt for at give dårlig sædkvalitet.

Salazosulfapyridin, nitrofurantoin, kolkicin og visse malariamidler kan også hæmme spermatogenesen, og kolkicin kan muligvis fremkalde kromosomskader. Visse cytostatika kan give irreversible skader på germinalepitelet. Men i de fleste tilfælde tyder det på en reversibel hæmning af fertiliteten. En mutagen effekt kan heller ikke udelukkes for stoffer, der nedsætter spermatogenesen, men hvor i spermatogenesen, de forskellige stoffer går ind, er ikke kendt i detaljer.

Lægemidler kan udskilles i sædvæsken og direkte påvirke sædcellernes funktion og genetik eller deres motilitet. Måske kan lægemidlers udskillelse i sæden også være skyld i fosterskader. Desuden kan lokale eller systemiske virkninger hos kvinden skyldes lægemidler i sæden. Det kan fx være vaginitis, øget cellevækst af livmoderområdet og måske defekter i ægtransporten. Temmelig mange lægemidler kan udskilles i sæden, og følger de almindelige regler for transport over cellemembraner, men konsekvenserne af dette er kun sparsomt belyst.

Til toppen

Generelle synspunkter og information til forældre

Ved anvendelse af lægemidler til gravide skal 2 forhold afvejes over for hinanden: risikoen for fosterbeskadigelse og nødvendigheden af at behandle alvorlige sygdomme hos moderen. Der bør gives så lidt medicin som muligt til gravide, specielt i 1. trimester hvor faren for misdannelser er størst. Dette gælder også håndkøbsmedicin og naturlægemidler. Dog bør en minimal eller tvivlsom risiko for fosterskade ikke forhindre behandling af en alvorlig lidelse hos gravide. Hovedreglen er således, at lægemidler kun bør gives på strenge indikationer til gravide. I så fald anvendes almindeligvis ældre og velkendte præparater, som man ved med sikkerhed har været anvendt under mange graviditeter. Helst behandles kun med et lægemiddel og specielt undgås kombinationspræparater, da udsættelse for flere lægemidler øger risikoen for fosterskader.

Før graviditeten planlægges

For kvinder, der er i fast behandling med et lægemiddel, er det vigtigt at rådføre sig med lægen i god tid inden planlagt graviditet. Det skal ske, fordi visse lægemidler helst bør undgås i nogle måneder inden graviditeten. For nogle lægemidler er det særlig vigtigt, at konceptionen tidligst sker en vis tid efter at sidste dosis er taget. Det gælder fx methotrexat, hvor der skal gå mindst 3 måneder. For isotretinoin, der anvendes ved svær acne, kræves 1 måned, mens der for psoriasismidlet acitretin (Neotigason) skal gå 2 år, før graviditet planlægges.

For kvinder med en kronisk lidelse, fx epilepsi eller inflammatoriske sygdomme, er det vigtigt, at sygdommen er velbehandlet eller er i en rolig periode på konceptionstidspunktet. Derved er risikoen for fosterskader mindre, og chancen for en god graviditet uden forværring af symptomer er god. Desuden kræver nogle sygdomme en nøjere kontrol. Det drejer sig om fx diabetes, epilepsi, astma og thyreoidealidelser, hvor risikoen for fosterskader øges ved en utilstrækkelig behandling.

Lægemidler indtaget under uopdaget graviditet

Hvis en gravid kvinde allerede har taget et lægemiddel, opstår spørgsmålet, hvor stor risikoen er for fosteret, og eventuelt om graviditeten skal afbrydes. I denne situation må det pointeres, at det er vigtigt at undersøge, om der eksisterer nogen reel risiko ved lægemidlet. En vurdering af graviditeslængden på tidspunktet for medicinindtagelsen samt dosisstørrelse er vigtige for at afgøre størrelsesordenen og arten af den risiko, som kan være forbundet med det pågældende præparat. Tilstedeværelse af andre mulige faktorer, kvindens fertilitet og graviditetsønske samt mulighederne for relevant prænatal diagnostik kan være betydningsfulde aspekter at inddrage. Desuden er det vigtigt at tage hensyn til hvilket risikoniveau som er acceptabelt for kvinden. Er der ikke med sikkerhed påvist nogen risiko, skal kvinden i reglen have et entydigt beroligende svar. Det vil være uheldigt at skræmme med oplysninger som fx "at man hos mus har set visse misdannelser efter tilførsel af det aktuelle lægemiddel, men at intet med sikkerhed er kendt om fosterskader hos mennesker". Desværre kan katalogtekster ofte formidle denne type information. Sådanne oplysninger vil ofte blive misforstået, idet mange vil forstå dette som en reel risiko for fosteret. Endelig viser mange undersøgelser, at patienter ikke accepterer alvorlige lægemiddelbivirkninger, specielt ikke under graviditet.

Lægen må afgøre, om svangerskabsafbrydelse overhovedet skal diskuteres, men det er kvinden selv, der har den definitive afgørelse om abort. Kun sjældent er det nødvendigt at tilråde abort pga medicinindtagelse, og det bør kun ske efter indhentning af specialviden.

En nyfødt har fosterskader

Spørgsmålet om en mulig sammenhæng mellem fosterskader og lægemiddel vil selvfølgelig være aktuel, når der er født et misdannet barn. I hvert enkelt tilfælde kan man sjældent afgøre, om der er sammenhæng mellem lægemidlet og misdannelsen. Hvis barnet har skader, der er meget karakteristiske for et bestemt lægemiddel, indtaget under graviditeten, er der stor sandsynlighed for, at fosterskaden skyldes det pågældende lægemiddel. I en sådan situation bør sammenhængen forklares for forældrene, men på en sådan måde, at der ikke opstår skyldfølelse. Forældre til et skadet barn kan være så overbeviste om, at det pågældende lægemiddel har givet skaden, at de ikke accepterer forklaringer om andre risikomomenter, fx arvelige forhold.

En stor del af skylden for dette er nok den ofte sensationsprægede omtale af fosterskader i pressen. På den anden side er det rimeligt, at man for en sikkerheds skyld slår alarm selv ved mindre skader og især ved mulige sammenhænge - også selv om mistanken til et bestemt lægemiddel senere modbevises. En uheldig effekt af for megen presseomtale er, at man skifter til et præparat, som måske virkelig har en fosterskadelig effekt .

Indberetning af fosterskader til Lægemiddelstyrelsens Bivirkningsnævn er vigtig, også selv om det kun drejer sig om mistanker. Dette kan i høj grad medvirke til, at en ny thalidomidkatastrofe undgås.

Til toppen

Eksempler på lægemidler, anvendt under graviditet

Stoffer med betydelig risiko for teratogen effekt eller anden fosterpåvirkning:

ACE-hæmmere, fx enalapril 

Acitretin

Alitretinoin

Androgener

Alkohol

Aminoglykosider, især gentamycin

Cytostatika, især folinsyreantagonister og alkylerende stoffer

Ergotamin

Fluorquinoloner

Isotretinoin

Jodid

Litium

Mifepriston

Misoprostol

Podofyllin

Radioaktivt jod

Thalidomid

Tetracykliner

Vitamin-K antagonister, især warfarin

Lægemidler med en vis risiko for teratogen effekt eller anden fosterpåvirkning:

Antidiabetika, orale

Antiepileptika, især phenytoin, primidon og valproat

Antityreoide midler

Chinin, store doser

Klorokin i gigtdoser

Vitamin-A, store doser

Vitamin-D, store doser

Østrogener i store doser

Lægemidler, som er eller har været mistænkt for at kunne skade fosteret, men hvor årsagssammenhængen aldrig entydigt er bevist:

Acetylsalicylsyre

Amfetamin

Antihistaminer

Antipsykotika

Benzodiazepiner

Coffein

Cykliske antidepressiva

Fenemal

Metronidazol

Spermicider

Lægemidler,som kan fremkalde bivirkninger hos barnet ved anvendelse i slutningen af graviditeten eller omkring fødselstidspunktet:

Acetylsalicylsyre (blødninger)

Antidiabetika (hypoglykæmi)

Anæstetika i store doser (respirationsdepression)

Fenemal (respirationsdepression)

Betareceptorblokerende stoffer (bradykardi, hypoxi, hypoglykæmi)

Antidepressiva (seponeringssyndrom)

Diazepam (hypotoni, respirationsdepression)

Fenytoin (blødninger)

Indometacin og beslægtede præparater (lukning af ductus arteriosus, oligohydramnios)

Litium (forgiftning)

Opioider (respirationsdepression, abstinenssymptomer)

Sekalepræparater (hypoxi)

Sulfonamider (ikterus)

Vitamin-K antagonister (blødninger)

Ondansetron

Sammenfatning

Man kan ikke forudsige, om et lægemiddel vil være teratogent, og dyreeksperimenter er ofte til liden nytte.

Kun få lægemidler er sikkert teratogene for mennesker, men på den anden side er det også svært helt at frikende noget lægemiddel, og intet nyt lægemiddel kan være uden for mistanke.

Før graviditeten planlægges er det vigtigt, at kvinden rådfører sig med lægen.

Afvej hensynet til moderen over for en eventuel mistanke om fosterbeskadigelse.

Anvend så vidt muligt ældre velkendte præparater, specielt i 1. trimester.

Undgå unødvendige lægemidler tæt på fødselstidspunktet, da mange lægemidler kan have en perinatal effekt.

Anvend lokale lægemiddelformer frem systemisk behandling hvis muligt.

Anvend lavest mulige dosis, og fordel døgndosis på flere daglige doser. Styr behandlingen ved måling af plasmakoncentrationen, hvis muligt.

Samtidig behandling med flere lægemidler eller kombinationspræparater bør undgås.

Alle mistanker om fosterskader bør straks indberettes til Lægemiddelstyrelsens Bivirkningsnævn.

De fleste lægemidler kan passere fra kvindens blod over fosteret gennem placenta. Som regel følges de almindelige regler for diffusion over cellemembraner. Udpræget fedtopløselige, uioniserede lægemidler passerer bedst.

Ligeledes har lægemidler med en lav proteinbindingsgrad en hurtig placentapassage. Lægemidler med en molekylvægt mindre end 600 passerer i reglen placenta.

Referencer

1. Briggs, G.G., Freeman, R.K. & Yaffe, S.J.: Drugs in pregnancy and lactation, 2008. Williams & Wilkins. www.perinatology.com/exposures/druglist.htm

2. Madsen, H., Andersen, L.L.T. & Hastrup, C.V.: Medicin og graviditet. Md.skr.prakt.lægeg. 1997, 75, 1265-1273.

3. Sørensen, H.T., Nielsen, G.L., Andersen, A.N. & Olsen, J.: Lægemidler i graviditeten. Md.skr.prakt.lægeg. 1996,74, 535-542.

4. Wilken-Jensen, C. & Pilsgård, K.: Medicin i graviditet og ammeperiode. Md.skr.prakt.lægeg. 1996, 74, 611-616.

5. Madsen, H.: Medicin til gravide og ammende — del 1 og 2. Rationel Farmakoterapi , 2005 nr 2 og 3.

6. Rubin, P.: Drug treatment during pregnancy. Brit.Med.J. 1998, 317, 1503-1506.

7. Koren, G., Pastuszak, A. & Ito, S.: Drugs in pregnancy. N.Engl,J.Med. 1998, 338, 1128-1137.

8. Lacroix, I, Damase-Michel, C., Lapeyre-Mestre, M. & Montastruc, J.L.: Prescription og drugs during pregnancy in France. Lancet, 2000, 356, 1735-1736.

9. Malm, H. et al: Prescription of hazardous drugs during pregnancy. Drug Safety. 2004, 27, 899-908.

10. Kyle, P.M.: Drugs and the fetus. Curr.Opin.Obstet.Gynecol 2006, 18, 93-99.

11. Nordeng, H. et al: Perception of risk regarding the use of medications and other exposures during pregnancy. Eur.J.Clin Pharmacol.2010,66, 207-214.

12. Nordeng, H. et al: Pregnant womens beliefs about medications - a study among 866 norwegian women. Ann.Pharmacother.2010, 44,1478-1484.

13. Stephansson, O et al: Drug use during pregnancy in Sweden - assessed by the prescribed drug register and the medical birth register. Clinical Epidemiology 2011, 3, 43 - 50

14. Bjørn, A.B.: Use of prescribed drugs among primiparous women: 1n 11-year population-based study in Denmark. Clinical Epidemioloy 2011, 3, 149 - 156.

15. Damkier, P.: Lægemidler og graviditet - generelle betragtninger om data, metoder, fortolkninger og risikoestimering. Rationel Farmakoterapi, 2012 nr 3.

16. Westin,A et al: Skal gravid ha lavere eller høyere legemiddeldoser?  Tidsskr.Nor.Lægeforen. 2018,  doi: 10.4045/tidsskr.18.0065.

17. Wolgast,E. et al: Women´s perception of medication use during pregnancy and breastfeeding-A swedish cross-sectional questionnaire study. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2019, 98, 857-865.

18. Pedersen,L.H.: To treat or not to treat: Do not let fear decide whether to use medication during ppregnancy. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2019, 98, 821-822.

19.  Futtrup T.B. & Andersen J.T: Hyppige farmakologiske problemstillinger i svangerskabet.  Rationel Farmakoterapi, 2019 nr 6.

Til toppen